[신장내과] Diabetic nephropathy(당뇨병성 신증)

김연수   서울대학교병원 신장내과   Yon-Su Kim, M.D. & Ph.D.   Dept. of Internal Medicine,   Seoul National University College of Medicine.   E-mail: [e-mail]

당뇨병은 단일 질환으로 가장 흔한 말기 신부전의 원인이며, 우리나라에서도 2005년 대한신장학회 보고에 의하면 말기신부전의 원인 중 38.5%를 차지한다. 이는 인구의 고령화에 따라 당뇨병 특히 제2형 당뇨병의 유병률이 증가하고, 심혈관계 합병증에 의한 당뇨병 환자들의 사망률이 감소했기 때문이다. 제1형 당뇨병의 40%, 제2형 당뇨병의 10~40%에서 당뇨병성 신증이 발생하는 것으로 알려져 있다. 제2형 당뇨병성 신증으로 인한 말기신부전은 제1형에 비해 적으나, 제2형 당뇨병의 유병률이 월등히 높아 당뇨병에 의한 말기 신부전으로 투석을 받는 환자의 50% 이상이 제2형 당뇨병 환자들이다.  당뇨병성 신증의 진단   신생검이 당뇨병성 신증의 확진 검사법이나 대부분 조직검사 없이 임상적으로 진단한다. 당뇨병을 진단 받은 후 10년 이상 경과하고 신장 크기가 정상이거나 커진 경우, 증식성 당뇨 망막병증이 있는 경우, 혈뇨를 동반하지 않는 경우 당뇨병성 신증을 의심해 볼 수 있다. 반대로 당뇨병 발병 5년 이내(특히 제1형 당뇨병) 이거나 35년 이상인 경우, 신기능 감소가 빠르게 진행하는 경우, 망막병증이 없는 경우, 혈뇨를 동반하는 경우, 정상 혈압을 보이거나 신장 크기가 감소한 경우, 세뇨관성 단백뇨가 있는 경우에는 비당뇨병성 신질환을 의심하여야 한다.      당뇨병성 신증의 자연 경과    제1형 당뇨병 환자에 대한 추적 연구를 통해 당뇨병성 신증의 진행과정을 밝혔고, 5단계의 시기로 나누어 볼 수 있다(Table 1). 당뇨병성 신증의 초기 소견은 미세알부민뇨이다(≥30 mg/day 또는 ≥20 mcg/ min). 미세알부민뇨를 동반한 제1형 당뇨병 환자의 80%는 치료를 하지 않으면 요알부민이 1년에 10~20%정도 증가하여 10~15년 후에는 ≥300 mg/day(≥200 mcg /min)의 명백한 당뇨병성 신증으로 진행하고, 고혈압을 동반할 수 있다. 개인차가 있기는 하나, 요알부민이 ≥300 mg/day로 증가하면 치료를 하지 않는 경우 사구체 여과율이 빠르게 감소한다(10~15 mL/min/ year). 명백한 신증을 보이는 제1형 당뇨병 환자는 10년 후 약 50%, 20년 후 약 75%에서 말기 신부전으로 진행한다. 제2형 당뇨병 환자는 많은 경우 진단 당시 혹은 직후 미세알부민뇨 및 명백한 당뇨병성 신증을 나타낸다. 미세알부민뇨를 동반한 제2형 당뇨병 환자의 20~40%는 명백한 당뇨병성 신증으로 진행하나, 말기신부전으로의 진행은 20년 후에도 20% 이하의 환자에서 관찰된다. 신기능이 감소하기 시작하면 감소 속도는 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병 사이에 큰 차이를 보이지 않는다.   알부민뇨는 당뇨병성 신증의 초기 소견인 동시에 높은 심혈관계 사망률 및 이환율을 의미한다. 따라서 미세알부민뇨가 있는 경우 적극적인 심혈관계 질환의 선별 검사 및 위험인자의 교정 치료가 필요하다(예: 저밀도 콜레스테롤 관리, 고혈압 관리, 금연, 운동).          알부민뇨의 선별 검사   제2형 당뇨병 환자의 경우 진단 즉시, 제1형 당뇨병 환자의 경우 진단 5년 이후부터 알부민뇨에 대한 선별 검사를 시행해야 한다. 일부 연구에 의하면 사춘기 이전에 발생한 제1형 당뇨병의 경우 미세혈관 합병증이 더 많이 발생하는 것으로 알려져 있어 선별 검사는 개별화하여 진행해야 하겠다.   미세알부민뇨에 대한 검사는 다음의 세가지 방법으로 이루어진다(① 임의 요알부민/크레아티닌 비 ② 24시간 요채집 ③ 일정 시한-예 : 4시간 또는 밤사이-의 요채집).       첫번째 방법은 외래에서 손쉽게 시행할 수 있고, 대체적으로 정확한 정보를 제공하므로 자주 이용하는 방법이다. 요알부민 배설이 일주기 변화를 보이므로 아침 첫 소변 또는 기타 오전 동안의 소변이 가장 좋은 검체이나, 이것이 불가능하다면 동일 시간대의 소변을 반복해서 검사해 보아야 한다. 요알부민 배설이 30~300 mg/day(임의 요알부민/크레아티닌 비 20~200 mcg/mg)인 경우를 미세알부민뇨라고 하며, 이는 일변화를 보이므로 3개월 간격으로 3회 검사하여 2회 이상 양성인 경우 진단할 수 있다(Table 2). 이때, 조절되지 않는 혈당이나 고혈압, 운동, 요로 감염, 심부전, 급성 발열이 있는 경우 요알부민 배설이 과대 평가될 수 있음을 주지해야 한다.     미세알부민뇨 검사가 어렵다면 시약이나 요검사스틱을 이용하여 측정해 보아야 하는데, 훈련된 검사자가 시행하는 경우 95%의 민감도와 93%의 특이도를 보인다. 시약을 이용한 검사의 경우 크레아티닌을 보정하지 않은 단백질의 농도를 측정하므로 요농축 정도에 따라 결과의 차이를 보일 수 있다. 시약을 이용한 검사에서 양성을 보이는 경우 요단백을 정량하고, 음성이면 미세알부민뇨 검사를 시행한다. 미세알부민뇨 선별 검사에 대한 알고리즘은 과 같다.   미세알부민뇨가 진단되고 angiotensin receptor blocker(ARB)나 Angiotensin converting enzyme inhibitor(ACEI), 기타 항고혈압제를 사용하는 경우에는 치료에 대한 미세알부민뇨의 증가 및 감소에 대한 감시가 필요하며, 사구체 기능에 대한 평가도 중요하다.     혈당 조절의 효과   The Diabetes Control and Complication Trial(DCCT)과 United Kingdom Pro-spective Diabetes Study(UKPDS)에서는 철저한 혈당 조절을 통해 미세알부민뇨 및 명백한 당뇨병성 신증의 진행을 감소시킬 수 있다고 보고하였다.        고혈압 치료    제1형 당뇨병 환자에서 고혈압은 대개 당뇨병성 신증에 기인하며, 미세알부민뇨의 진행에 즈음하여 나타난다. 반면, 제2형 당뇨병 환자의 1/3 에서는 진단 당시 고혈압을 동반한다. 당뇨와 고혈압, 저밀도 콜레스테롤과 중성지방의 증가, 고밀도 콜레스테롤의 감소, 비만, 심혈관계 질환에 대한 감수성의 증가가 공존하는 경우가 흔한데, 이러한 복합 증후를 대사 증후군이라고 부른다. 제2형 당뇨병 환자에서 고혈압은 당뇨병성 신증 및 본태성 고혈압, 신혈관성 고혈압을 포함한 2차성 고혈압과 연관되어 있는 경우가 많다. 수축기 고혈압과 이완기 고혈압 모두 당뇨병성 신증의 진행을 촉진시키므로 적극적인 고혈압 치료는 신기능의 감소 속도를 줄일 수 있다.   혈압 조절의 목표치에 대한 의견은 분분하다. 일부에서는 혈압을 요단백 양에 따라 <1 g/day에서는 ≤130/80(또는 130/85) mmHg, >1g/day에서는 ≤125/75 mmHg로 조절해야 한다고 주장하고 있으며, 다른 한편에서는 당뇨병이거나 요단백이 ≥300 mg/day인 만성 신질환 환자의 경우 혈압을 ≤130/80 mmHg로 조절해야 한다고 주장하고 있다. 혈압 조절에서 가장 기본이 되는 치료는 체중 감량과 염분 및 알코올 섭취의 절제, 운동과 같은 생활습관의 개선이라고 하겠다. ARB나 ACEI 등을 초기에 사용해 볼 수 있고, 4~6주 후에도 혈압이 충분이 조절되지 않는다면 다른 계열의 약물을 추가해 볼 수 있다.      항고혈압제의 사용    혈역학적인 요소가 사구체 여과율의 감소에 결정적인 역할을 할 것이라는 가설에 따르면, 사구체의 손상이 미세 순환계의 변화를 일으키고, 남아있는 사구체의 초여과 및 사구체 내 압력, 안지오텐신 II에 대한 민감도가 증가하면서, 그 자체가 사구체의 손상을 촉진시키게 된다.   많은 연구자들은 고혈압을 동반한 제1형 당뇨병 환자들에서 ACEI의 사용이 같은 정도의 강압 효과를 보이더라도 다른 항고혈압제에 비해 알부민뇨의 정도를 감소시키고 신기능의 악화를 지연시킨다고 보고하였다. 또한 정상 혈압을 보이는 제1형 당뇨병 환자와 정상 혈압이나 고혈압을 보이는 제2형 당뇨병 환자에서도 ACEI의 사용이 미세알부민뇨의 진행을 줄여준다고 보고하였다. 그러나, ARB나 ACEI의 사용은 진행된 신부전 환자에서 고칼륨혈증이나 저레닌성 알도스테론 감소증을 악화시킬 수 있고, 양측 신동맥 협착이 있는 고령의 환자나 신동맥 협착이 없는 진행된 신부전 환자에서 급성 신부전을 유도할 수 있으므로 이에 대한 감시가 필요하다. 또한 ACEI는 만성 기침을 유발할 수 있으며, 임산부에게는 금기인 약제이므로 가임기의 여성에서는 사용에 주의를 요한다.   일부의 연구자들은 칼슘 통로 차단제 중 Non-DCCP(verapamil, diltiazem)계열의 약제들이 알부민뇨를 줄인다고 보고하였으나, 아직 신기능의 감소 속도를 줄이는지에 대해서는 증명된 바가 없다. 반대로, 베타 차단제는 기저 맥박이 분당 84회 미만인 경우 부가적인 이점이 없으며, 심혈관계 합병증이나 신증의 진행에 대한 추가적인 이점에 대한 보고가 없는 상태이다.      단백 제한식이   동물 연구에서 식이 단백질을 제한하면 초여과 및 사구체내 압력을 줄이고, 당뇨병성 신증을 비롯한 여러 신질환 모델에서의 신기능 감소 속도를 늦춘다는 보고가 있었다. 그리고 당뇨병성 신증 환자를 대상으로 시행한 몇몇 소규모 연구에서도 0.8 g/Kg /day정도로 식이 단백질을 제한하는 경우 신기능 감소 속도를 중등도로 늦출 수 있다고 보고하였다. 그러나 전체 연구 대상자의 3%가 제2형 당뇨병 환자였던 Modified Diet in Renal Disease Study에서는 단백 제한식이의 이점을 보여주지 못했다.   현재로서는 미세알부민뇨에서 0.8 g/Kg/ day, 명백한 당뇨병성 신증에서 <0.8 g/Kg/ day(<10% 일 섭취 열량)로 식이 단백질을 줄이는 것이 일반적인 합의 사항이다. 식이 단백질을 0.6 g/Kg/day로 줄이는 것이 일부의 환자에서는 사구체 여과율의 감소를 지연시키는데 도움이 될 수 있다고 보고도 있었으나, 영양 실조나 근 쇠약을 유발할 수 있어 주의를 요한다. 따라서 이러한 단백질 제한 식단은 당뇨병 환자의 식이 치료에 익숙한 허가 받은 영양사에 의해 짜여야 하겠다.      그 밖의 치료    염분 및 인 제한, 인 결합제의 사용은 신부전의 진행 및 골 영양장애와 같은 신부전의 합병증을 예방할 수 있다. 신기능이 감소하기 시작하면 환자를 경험이 많은 의사에게 위탁해야 할 것이며, 신 독성이 있는 방사선 조영제나 항생제 등의 사용에 주의를 기울여야 할 것이다.       요 약   일반적 권고   A-level evidence       -신증의 발생 및 진행을 줄이기 위해 혈당 및 혈압을 최적으로 조절한다.     선별검사   Expert consensus    -5년 이상 지난 제1형 당뇨병 환자와 모든 제2형 당뇨병 환자들에게 미세알부민뇨에 대한 검사를 매년 반복 시행한다.     치료   A-level evidence    -알부민뇨와 신증에 대한 ARB나 ACEI의 사용 모든 정도의 알부민뇨를 동반한 고혈압이거나 정상 혈압을 보이는 제1형 당뇨병 환자에서 ACEI의 사용은 신증의 진행을 지연시킬 수 있다. 미세알부민뇨를 보이는 제2형 당뇨병 환자에서 고혈압이 있는 경우 ARB나 ACEI를 사용하면 신증의 진행을 지연시킬 수 있다. 제2형 당뇨병과 고혈압, 단백뇨, 신부전 (혈청 크레아티닌 > 1.5 mg/dL)을 동시에 보이는 환자에서 ARB를 사용하면 신증의 진행을 지연시킬 수 있다.    -한 계열의 항고혈압제에 반응하지 않는 경우 다른 계열의 항고혈압제를 추가할 수 있다.   B-level evidence    -명백한 신증이 발생한 경우 식이 단백을 < 0.8 g/Kg/day로 제한하며, 추가적인 식이 단백질의 절제는 일부의 환자에서 신기능의 감소 속도를 늦출 수 있다.   Expert consensus    -ARB나 ACEI를 사용하면, 혈청 칼륨을 감시해야 한다.    -당뇨병성 신증 환자의 사구체 여과율이 60 mL/min/1.73m2 미만으로 감소하거나 고혈압,  고칼륨혈증을 관리하는데 어려움이 있다면 경험이 많은 의사에게 위탁해야 한다.    -ARB나 ACEI에 대해 부작용이 발생한 환자에서는 Non-DCCB 칼슘 통로 차단제나 베타 차단제의 사용을 고려해 볼 수 있다. <출처 : Dia Treat VOL.7, NO.1>