[소화기내과] B형 간염환자의 항바이러스제 선택

 

김 영 석

 

순천향의대 부천병원 소화기내과

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

서 론

 

 

만성 B형 간염(Chronic hepatitis B, 이하 CHB)의 치료에 이용되는 약제로는 인터페론과 경구용 핵산유사체를 들 수 있다. 1999년 국내 시판된 라미부딘(lamivudine, zeffix짋)으로 대표되는 경구용 핵산유사체는 인테페론에 비하여 부작용이 적고 투약이 편리하여 항바이러스 치료에 획기적 전기를 제공하였으나 장기간 투여로 인한 약제 내성 바이러스 출현이라는 난제를 야기하게 되었고 약제내성이 치료의 성공여부를 판정하는 가장 중요한 인자로 알려져 있다. 항바이러스요법의 가장 큰 제한점인 약제내성을 개선 또는 극복하기 위해 다양한 약제가 추가로 개발되었고 아데포비어(adefovir dipivoxil, Hepsera짋)가 국내에서 라미부딘 내성 B형 간염바이러스(Hepatitis B virus, 이하 HBV)의 구원치료로 이용되고 있으며 엔테카비어(entecavir, Baraclude짋)와 클레부딘(clevudine, Levovir짋)의 초치료 약제로 투여되고 있으나 이들 모든 약제가 내성 바이러스 출현이라는 문제에서 자유롭지 못하며 내성바이러스의 출현은 임상경과의 악화를 초래할 수 있음을 주지하고 있어야 한다. 

 

약제의 특성을 정확히 숙지하고 각각의 환자에 따른 적절한 치료약제와 투약기간을 신중히 선택해야만 장기간 항바이러스제 투여에 필연적으로 나타나는 약제내성의 출현을 최소화할 수 있으며 내성바이러스 발생기전과 교차내성에 대한 이해가 있어야 이미 발생한 약제내성바이러스에도 대처할 수 있으므로 본 글에서는 2007 대한간학회 만성 B형 간염 치료 가이드라인에 맞추어 HBV 감염에 관한 용어의 정의와(Table 1) 진단기준을(Table 2) 밝히고 CHB의 경구용 핵산유사체로 대표되는 치료법과 내성발생의 차단 및 대처법을 설명하겠다.

 

 

 

 

 

 

항바이러스제 선택에 대한 권고사항 및 보험기준

 

 

2007년 대한간학회에서는 만성 B형 간염 치료가이드라인을 제정하였으나 건강보험심사평가원의 급여기준과는 차이가 있어 임상진료에 혼란을 줄 수 있으나 이 두 가지를 숙지하고 환자를 대한다면 보다 효과적인 치료방법을 찾을 수 있을 것이다. 우선 초치료제에 대한 간학회의 가이드라인과 건강보험급여기준을 정리하고 내성변이종의 가이드라인과 건강보험급여 기준은 각각의 약제에 대한 설명과 함께 기술하겠다.

 

 

1. 2007년 대한간학회 만성 B형 간염 치료가이드라인

 

HBeAg 양성 만성 B형 간염은 HBeAg 혈청 전환 가능성이 있으면 3~6개월 경과 관찰후 치료여부를 결정하지만 AST/ALT 증가와 함께 황달이 있으면 즉각 치료를 고려하도록 한다.

 

만성 간염에서는 HBV DNA가 양성(HBeAg 양성간염: 20,000 IU/mL이상, HBeAg 음성간염: 2,000 IU/mL이상) 이고 AST/ALT가 정상상한치의 2배 이상이거나 간생검에서 중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 치료개시를 권고하며 대상 간경변증에서는 HBV DNA가 2,000 IU/mL이상이고 AST/ALT가 정상 상한치 이상인 경우가 약제투여 대상이다. 비대상 간경변에서는 HBV DNA가 양성이면 AST/ALT 에 관계없이 치료할 것을 고려한다.

 

경구용 항바이러스제의 투여기간은 HBeAg 양성 만성 B형 간염과 대상 간경변증에서는 HBeAg 혈청 소실후 최소한 1년 이상, HBeAg 음성 만성간염과 대상 간경변증의 경우에는 장기간 비증식 상태를 유지할 수 있을 때까지 또는 HBsAg이 소실될 때까지 투여하며 비대상 간경변증에서는 평생투여를 고려한다.

 

대상성 간경변증과 만성간염에서는 HBeAg 양성 여부에 상관없이 인터페론 알파, 페그인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘 중 하나를 사용할 수 있지만 비대상성 간경변증에서는 인터페론 알파 및 페그인터페론 알파가 간염의 급성 악화와 이에 따른 간부전의 위험성을 높이므로 금기이다. 참고로 미국간장학회의 가이드라인에 따르면 항바이러스능이 강하고 내성의 발생이 적은 약제의 투여를 우선 고려하도록 권장하고 있다.

 

 

2. 건강보험심사평가원의 급여기준

 

현행 우리나라에서는 7가지의 약제(인터페론 알파, 페그인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘)가 식품의약품안전청으로부터 만성 B형간염에서의 사용허가를 받았으며, 이 중 텔비부딘을 제외한 6가지 약제에서 2008년 1월 1일 현재 건강보험 급여기준이 정해져 있다. 따라서 구원치료시에만 보험급여 적용이 되는 헵세라와 2종류의 인터페론을 제외하면 3종류의 경구용 핵사 유사체만이 초치료약제로 이용할 수 있으나 기본적으로 2개 이상의 핵산유사체 또는 인터페론과의 병용투여를 하는 경우 인터페론 또는 한가지 핵산 유사체만이 급여적용을 받을 수 있다.

 

 

급여기준에 따르면 간경변증과 간암을 동반한 경우를 포함한 만성간염에서 HBeAg 양성 또는 음성과 상관없이 AST/ALT가 80 단위이상인 경우에만 급여 대상이 되어 간조직검사로 염증괴사나 섬유화가 있거나 또는 비대상 간경변증이라도 AST/ALT 80 단위이상으로 상승되어 있지 않으면 급여적용이 되지 않으므로 2007 대한간학회 가이드라인과는 차이가 있다. 1.0mg 엔테카비어와 아데포비어는 라미부딘 내성 변이종 출현시에 구제 요법으로 투여 가능하지만 내성변이종이 확인되었어도 AST/ALT 가 80 단위이상으로 증가하거나 비대상성 간기능을 보여야만 보험급여 적용을 받을 수 있다. 라미부딘은 보험적용기준에 합당하다면 투여기간에 제한이 없으나 아데포비어와 엔테카비어는 3년, 클레부딘은 2년의 급여 적용기간을 정해두고 있어 환자의 질환상태와 치료반응과는 상관없이 획일적이라는 단점을 극복해야 한다. 

 

 

 

항바이러스제 투여후 치료 실패와 내성 바이러스의 출현

 

 

항바이러스제 투여후 치료실패는 일차 치료실패(primary treatment failure or non-response)와 이차 치료실패(secondary treatment failure)로 구분한다. 항바이러스제를 6개월간 투여하였음에도 불구하고 혈청 HBV DNA가 치료 전에 비해 1/100 미만으로 감소되지 않으면 일차 치료 실패라 하며9) 항바이러스 치료후 바이러스 증식억제가 충분히 되었다가 다시 HBV DNA가 증가하는 즉, 바이러스 증식이 다시 시작되는 경우를 이차 치료실패로 정의한다.

 

HBV에서 변이종의 출현은 바이러스 복제중 필연적으로 발생하며 야생형에 비해 복제능력이 우월한 경우, 또는 야생형보다 복제능력은 떨어져도 면역압력과 특정 항바이러스제로 인해 야생형의 복제가 제한받는 동안 상대적으로 이들 인자에 지장을 덜 받거나 내성을 갖는 변이종이 선택적으로 생존 증식하게 되면서 변이종 또는 약제 내성바이러스가 우점종(dominant species)을 이루게 된다.

 

항바이러스제에 대한 감수성 저하와 직접 관련이 있는 일차 약제내성변이(primary drug resistant mutation)만 있는 변이종 바이러스는 중합효소의 기능적 결함으로 인해 선택증식력이 떨어져 우점종이 될 수 없으나 이차 보상변이(secondary compensatory mutation)가 동반되면 복제 적합성(replication fitness)이 향상되어 변이 바이러스의 증식력이 현저히 증가하게 된다.

 

만성 B형 간질환에서 HBV의 약제내성은(Table 3) 유전자형 내성, 바이러스 반등현상, 생화학적 돌파현상 순으로 나타난다. 유전자형 내성이란 약제내성을 반영하는 중합효소 유전자 변이(polymerase gene mutation)를 의미하며 바이러스 반등현상 나타나기 수주에서 수개월 전에 나타난다. 임상적으로 약제 내성 바이러스의 출현은 바이러스 반등현상으로 확인할 수 있으며 이후 바이러스 복제는 급격히 증가하게 되고 수 주후 발생하는 생화학적 돌파현상은 간염의 급성악화(acute exacerbation or flare)로 진행할 수 있다.

 

조기 바이러스 반응을 보이면 약제내성 출현이 감소하지만 약제 내성 출현 이후 임상경과는 기존 간질환 정도에 따라 차이가 매우 크다. 즉, 간경변증 등 중증 간손상이 없는 환자에서는 ALT 치의 상승이 위중한 결과를 초래하는 경우는 드문 반면 간경변증과 같은 중증의 간질환을 앓는 환자에서 약제 내성 바이러스가 출현한 경우에는 간염의 급성악화로 간부전 및 사망까지 이를 수 있으므로 유전자형 내성이 확인되면 즉시 구원치료를 하도록 권장하고 있다.

 

따라서 약제내성 출현의 감시 시기는 간질환의 정도와 약제 투여기간에 따라 정하게 되어 중증의 간질환 환자는 1~3개월마다 추적검사를 시행하고 이 보다 경증의 환자에서는 간격을 늘릴 수 있으나 치료기간이 길어짐에 따라 간격을 점차 줄여 바이러스 역가와 혈청학적 지표로 치료효과를 평가하고, 치료 반응의 유지 여부와 약제 내성 바이러스의 출현 여부를 감시하여야 한다.

 

 

 

 

항바이러스 약제별 약제 내성 바이러스의 출현

 

 

약제내성이란 항바이러스제 투여중 해당약제에 대한 감수성이 덜하여 야생형에 비해 바이러스복제가 상태적으로 유리해진 돌연변이가 선택적으로 생존하는 현상으로 약제내성변이 발생은 치료전 HBV DNA양, 바이러스 억제 신속도(rapidity), 투약기간, 뉴클레오사(타)이드 복용의 기왕력과 관련이 있으며 약제 내성발생후 HBV DNA가 증가되고 ALT의 상승이 나타난 이후에 구원치료를 하면 항바이러스능도 감소하고 호전되었던 조직학적 소견도 점차 소실되는 등 치료반응이 떨어지므로 간기능이 붕괴되기 전 구원치료를 시작하여야 한다.

 

그러나 젊은 환자에서 경구용 항바이러스제 치료 시작 및 내성 발생 시점에서 간염의 상태가 임상적 또는 조직학적으로 경미하였고 내성이 생긴 시점에 환자의 ALT가 정상이라면 약제를 중단하고 주의 깊게 경과를 지켜 볼 수 있다. 라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘은 L-nucleoside 유사체계통, 아데포비어, 테노포비어는 acyclic nucleoside phosphonate 계통, 엔테카비어는 deoxygunosine 유사체 계통으로 분류할 수 있다. 한가지 약제에 내성이 발생하면 유사 약제는 물론 전혀 노출되지 않은 약제에도 내성이 발현될 수 있으므로 순차적 치료를 하거나 같은 계통의 약제로 대체하는 것은 바람직하지 않다.

 

 

1. 라미부딘 내성

 

라미부딘에 대한 일차내성변이로 가장 흔한 것은 HBV 역전사효소(reverse transcriptase)의 204번째 아미노산인 methionine이 isoleucine이나 valine으로 치환되는 rtM204I 또는 rtM204V로 역전사 효소의 C 영역에 위치한 YMDD motif 내에서 일어나며, 이차 보상 돌연변이인 rtV173L이나 rtL180M이 동반되면 복제 적합성이 향상되어 변이 바이러스의 증식력이 더욱 강화된다. YMDD motif 의 변이가 오면 중합효소 단백질의 입체구조가 변화되어 라미부딘이 바이러스의 역전사효소에 결합하는 능력을 감소하므로 약제 내성이 발생한다.

 

라미부딘 내성 돌연변이는 투약 기간이 길어질수록 발생 빈도가 증가하여 유전자형 변이가 치료 1년, 2년, 3년, 4년째에 각각 24%, 42%, 53%, 70%의 환자에서 발생하며 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 라미부딘에 대한 내성발현율도 1년 10~40%, 3년 50~60%로 HBeAg 양성 환자들과 비슷하다.

 

rtM204V/I 변이는 엠트리시타빈, 텔비부딘, 클레부딘과 같은 타 L-nucleoside 유사체에도 교차 내성을 보이며 rtA181T와 rtQ215S 변이가 존재할 경우 라미부딘과 아데포비어에 동시에 내성을 보인다.26) 따라서 라미부딘 내성 바이러스는 아데포비어나 테노포비어에 대한 약제 감수성은 유지되지만 엔테카비어에 대한 감수성은 떨어진다.

 

2007 대한 간학회 가이드라인에서는 라미부딘 내성에 대한 치료로 1) 라미부딘에 아데포비어 10 mg을 추가하는 병합요법이나 아데포비어 10 mg으로 대체한 단독 요법 2) 엔테카비어 1 mg으로 대체하여 사용하는 방법 3) 대상성 간기능을 가진 환자의 경우 인터페론 알파 또는 페그인터페론 알파의 투여를 고려하는 것 등을 추천하고 있다.

 

아데포비어는 라미부딘 내성 바이러스의 구원치료시 증식 억제와 간기능 개선에 대한 효과가 임상적으로 처음 증명된 약제로 HBeAg 양성환자와 음성환자 모두에서 효과적이다. 라미부딘 내성 바이러스의 출현 이후 라미부딘과 아데포비어를 동시에 투여한 군과 라미부딘에서 아데포비어 단독투여로 전환한 군을 비교한 결과 두 군 사이에 바이러스 부하량 감소 차이는 없었다. 아데포비어로 초치료를 한 군에서 라미부딘 내성이 있어 아데포비어를 쓴 군 보다 아데포비어 내성이 발생가능성이 낮다는 점과 두 약물간에 교차내성이 없다는 점을 고려할 때 병합치료를 추천하는 경향이다. 생화학적 돌파현상이 일어나기 전 아데포비어를 첨가한다면 바이러스 부하량이 더욱 현저하게 감소된다는 점을 볼 때 구원치료 시점에서 HBV DNA가 높으면 병합요법이 더욱 효과적일 것이다.

 

라미부딘 투여후 라미부딘과 아데포비어에 동시에 내성을 보이는 rtA181T 변이가 발생하면 구원치료제로 엔테카비어로의 전환이 추천된다. 엔테카비어는 아데포비어와는 달리 in vitro에서 라미부딘 내성바이러스에 대한 감수성이 감소되므로 라미부딘 내성의 치료를 위해서는 초치료에 투여되는 용량의 2배인 하루 1.0 mg을 사용한다. 라미부딘 내성바이러스에 엔테카비어를 투여하면 바이러스 부하 역가가 현저히 감소하지만엔테카비어 내성이 거의 모두 라미부딘 내성 바이러스에서 발생하였다는 사실은 이 두 약제간에 교차내성이 존재함을 시사하는 것이므로, 라미부딘 치료 실패 환자에서 구원약제로 엔테카비어의 투여는 엔테카비어에 대한 내성을 초래할 수 있으므로 이에 대한 고려가 필요하다.

 

핵산 유사체의 연속 치료(sequential therapy)는 다약제 내성의 발생을 초래할 수 있으므로 환자가 젊고 대상성 간기능을 잘 유지하는 경우에서는 인터페론 알파 또는 페그인터페론 알파의 투여를 고려할 수 있다.

 

라미부딘 내성시 투여할 수 있는 약제로는 아데포비어, 엔테카비어 1.0 mg이 있으며 보험급여 기준은 라미부딘 내성이 증명되었어도 AST/ALT가 80 단위이상이거나 비대상 간기능을 나타내는 경우에만 해당한다. 아데포비어를 제픽스와 교체투여시 3개월 이내 병용투여는 인정하나, 제픽스와 헵세라 중 1종은 약값 전액을 환자가 부담토록 한다는 것도 임상에서 부딪치는 어려운 점이다.

 

 

2. 아데포비어 내성

 

국내의 보험급여 기준을 비추어 볼 때 초치료후 아데포비어 내성발생보다는 구조요법으로 투여후 발생한 아데포비어 내성발생이 임상적으로 문제가 된다. 

 

아데포비어 내성은 라미부딘 내성에 비해 비교적 늦게 나타나고 내성출현율도 낮아 HBeAg 음성인 환자들에서 아데포비어 유전형 내성 바이러스는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년째에 각각 0, 3%, 11%, 18%, 29%에서 발생한다. 아데포비어 내성은 B형간염 바이러스 중합효소 D 영역의 N236T(asparagine이 threonine으로 치환) 돌연변이나 B 영역의 A181V/T(alanine이 valine이나 threonine으로 치환) 돌연변이에 의해 발생한다.

 

아데포비어 내성발생의 위험 인자는 불충분한 항바이러스 억제와 일련의 단독치료(sequential monotherapy)로 라미부딘과 아데포비어로 이어지는 연속 치료로 후자의 경우 내성률이 2년에 20%이상으로 보고되었다.

 

2007 대한 간학회 가이드라인에서는 아데포비어 내성에 대한 치료로 1) 아데포비어 초치료 환자에서 아데포비어 내성이 발생한 경우 라미부딘을 추가하거나, 엔테카비어로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려, 2) 라미부딘 내성이 생겨 아데포비어 단독 요법으로 대체 후 아데포비어 내성이 발생한 경우 라미부딘을 추가하거나 엔테카비어로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려하는 것 등이다.

 

아데포비어 내성 변이종은 라미부딘과 엔테카비어에 감수성을 보이는데 같은 아데포비어 내성 표현형을 지니더라도 N236T 돌연변이는 라미부딘과 엔테카비어에 대한 감수성이 모두 유지되어 있으므로 라미부딘 재투여로 효과를 볼 수 있으나 A181V/T 돌연변이는 엔테카비어에 대한 감수성은 유지되는 반면 라미부딘에 대해 상대적 내성을 띠기 때문에 이러한 환자에서는 라미부딘의 재투여를 피해야 이중 약제내성을 막을 수 있다.

 

즉, N236T 변이에는 라미부딘을 추가할 수 있으나 A181V/T 변이에는 라미부딘에 대한 감수성이 떨어지므로 엔테카비어로 전환 또는 첨가병합투여를 하여야 한다. 이때 주의할 점은 라미부딘 내성으로 아데포비어로 전환했던 환자에서 아데포비어 내성이 출현해서 다시 라미부딘을 재투여하는 경우 매우 빠른 시간내에 라미부딘 내성변이종이 재출현할 수 있다는 점이다. 이는 간세포 핵내에 cccDNA 형태로 존재하고 있던 라미부딘 내성이 다시 라미부딘의 재투여로 선택압력이 가해지면서 재출현하는 것으로 설명할 수 있다.

 

국내에서도 라미부딘과 아데포비어에 대해 동시내성을 갖는 경우가 늘고 있는데 이러한 경우 테노포비어 투여가 효과적이었다는 보고를 참고 할 수 있다.  아데포비어 내성에 투여할 수 있는 라미부딘과 엔테가비어는 보험급여 기준으로는 한가지만이 보험적용이 될 수 있으며 엔테카비어로 교체투약을 하는 경우에도 총 투약기간은 아데포비어 투약기간을 포함하여 최대 3년만이 보험급여 적용을 받을 수 있다.

 

 

3. 엔테카비어 내성

 

엔테카비어 내성 바이러스는 거의 모두 라미부딘 치료 실패를 보이는 환자에서 구원치료를 한 경우에 발생하므로 엔테카비어 내성은 두 단계(two hit mechanism)를 거치면서 발생한다고 여겨진다. 즉, 우선 라미부딘 내성을 초래하는 L180M과 M204I/V가 출현한 이후 역전사 효소 내 B 영역의 T184A/G/I/S, C 영역의 S202G/I, E영역의 M250V가 출현하여 엔테카비어의 내성이 출현하게 된다. 따라서 모든 엔테카비어 내성 바이러스는 동시에 라미부딘에도 내성을 지니고 있으며, 이에 반해 아데포비어에는 in vitro에서 감수성이 유지되어 있으나 엔테카비어 내성변이의 치료 성적에 대한 자료는 아직 부족하다.

 

대한간학회 가이드라인에서는 엔테카비어 내성 환자에서 아데포비어로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려할 것을 권고했으나 국내 보험기준으로 볼때 두가지 약제는 총 3년간만 급여적용을 받을 수 있다.

 

 

4. 클레부딘 내성

 

현재까지 임상적으로 의미있는 내성 발생의 보고는 없으나 라미부딘, 텔비부딘 등에 교차내성이 있을 것으로 생각된다. 대한간학회 가이드라인에서는 라미부딘 환자에 준하여 치료할 것으로 권고하고 있으나 클레부딘 내성의 구제요법으로 아데포비어, 엔테카비어는 보험급여 적용대상이 아니다.

 

 

 

결론

 

 

다양한 항바이러스제 개발은 만성 B형 간염 치료에 획기적 전기를 마련하였으나 약제의 종류에 관계없이 뉴클레오사(타)이드 유도체의 장기치료는 정도의 차이는 있지만 치료기간이 길어짐에 따라 약제내성 바이러스의 출현이 예상되며 이는 만성 B형 간염 환자의 치료에 있어 매우 큰 걸림돌로 작용한다.

 

따라서 내성 발현을 억제하고 치료반응을 향상시키기 위해서는 꼭 항바이러스제 투약이 필요한 시점에서 바이러스 증식억제력과 내성발생률을 고려하여 초치료부터 내성출현의 위험성이 없는 약제를 이용하거나 강력한 항바이러스제를 투여 또는 약제간 교차내성이 없는 항바이러스제의 병합치료 등을 통해 바이러스의 증식을 억제함과 동시에 내성바이러스의 출현을 최소화하는 치료전략이 필요하고 모니터링을 통해 내성 바이러스 출현을 미리 발견하고 구원치료를 결정하는 것이 중요하다.

 

 [출처 : Dia Treat VOL.8, NO.4]