[내분비과] 2형당뇨병의 새로운 약제 : incretin-based therapy

 

김 대 중

 

아주의대 내분비대사내과

 

 

 

 

 

 

 

인크레틴과 관련된 약물치료는 활성화된 GLP-1을 올려서 혈당을 조절하는 방법이다. 첫째 GLP-1 유사체(incretin mimetics)는 GLP-1과 동일한 효과는 보이지만 DPP-4 효소에는 잘 분해되지 않는 약제이다. 이 계열에 속한 약제는 exenatide와 liraglutide가 있다. 둘째 DPP-4 inhibitor는 내인성 GLP-1의 분해를 억제하여 반감기를 연장시키는 약제로 sitagliptin과 vildagliptin이 이 계열에 속한다.

 

 

 

 

GLP-1 incretin mimetics

 

 

1. Exenatide

 

Exenatide(Byetta, 바이에타)는 힐라 몬스터 도마뱀(Gila monster lizard)의 타액 성분인 엑센딘(Exendin)-4를 합성해 만든 당뇨병 치료제로 최초의 인크레틴 유사체이다. 인간의 GLP-1과 아미노산 구조가 53%가 동일하여 생체 내에서 GLP-1과 유사한 작용을 나타낸다. 하지만 2번 아미노산이 알라닌(alanine) 대신 글라이신(glycine)으로 되어 있어 DPP-4 효소에 잘 분해되지 않아 혈중 농도가 지속적으로 유지되는 장점을 가지고 있다.

 

피하로 주사하면 2시간 안에 혈중 농도가 최고에 도달하며 10시간까지 효과가 지속된다. Exenatide는 식후 혈당을 주로 낮추는 효과가 있다. 2형당뇨병은 원래 first-phase insulin secretion이 감소되어 있어 식후 혈당의 상승이 특징적인데, exenatide는 first-phase and second-phase insulin secretion을 모두 회복시키는 것으로 되어 있다.

 

 

Exenatide는 또한 글루카곤 농도를 낮추고 위배출을 지연시키는 것으로 되어 있다. 아직 사람에게서 그 효과가 입증되지는 않았지만 Exenatide는 베타세포의 증식과 신생을 증가시키고 islet cell의 세포사멸을 억제하는 것을 통해 베타세포의 양과 기능을 유지하는 역할을 할 것으로 기대하고 있다.

 

Exenatide는 용량의존적으로 혈당개선효과가 있으며, 10ug을 하루 2번 피하주사 하면 30주후 당화혈색소(HbA1c)가 0.8~1.0% 정도 감소하는 것으로 되어 있다. 40%의 환자에서 당화혈색소 7%이하로 혈당조절이 가능했다. 또한 체중이 2kg 정도 감소하는 장점을 보였다.

 

인슐린 글라진(Glargine)과 비교임상을 한 연구에서 양군 모두 당화혈색소는 1.36% 감소시키는 것으로 나타났고, 양군 간에 차이는 없었으나 체중면에서는 Exenatide가 insulin glargine보다 나은 것을 보고하였다.

 

Exenatide의 가장 흔한 부작용은 nausea와 vomiting이다. 이 부작용은 용량의존적이다. 저혈당의 발현은 기전적으로 매우 적으나 설폰요소제와 병용요법을 하는 경우 경미한 저혈당이 나타나는 것으로 보고되었다. 급성 췌장염의 발생 사례보고가 있다.

 

영국에서 Exenatide는 메트포민 단독이나 메트포민/설폰요소제 병용으로 혈당조절이 충분치 않을때 exenatide를 하루 2번 아침과 저녁 식사 1시간 이내로 주사하는 것으로 되어 있다. 우리나라에서는 바이에타(Byetta)라는 상품명으로 출시되어 있으며, 같은 적응증을 가지고 있으나 비급여로 처방 가능하다. 하루 5ug 2회주사로 시작하여 1달간 유지하고 좀더 혈당개선이 필요한 경우 10ug 2회주사까지 증량할 수 있는 것으로 되어 있다. 본 제형은 prefill 제형으로 용량 조절이 필요치 않다. 펜 하나는 총 60회, 즉 30일간 맞을 수 있는 양이 들어있다. 가격은 펜당 18~19만원 선이다.

 

 

2. Liraglutide

 

Liraglutide는 최근 3상연구가 진행되고 있는 인크레틴 유사체이다. Liraglutide는 인간 GLP-1과 아미노산 구조가 97% 동일하여 in vitro 효능은 GLP-1과 동일하다. Liraglutide는 알부민과 결합하여 DPP-4가 분해하는 것을 방해하면서 반감기가 10~12시간 정도 지속된다. Exenatide와 달리 하루 1회 주사로 효과가 나타나며, 하루중 어느 때나 맞아도 되는 장점이 있으나 그밖의 것은 동일하다. Liraglutide는 1.9mg 용량군에서 위약 대조군에 비해 당화혈색소 1.74% 정도 차이를 보였다. 국제적으로 아직 허가를 받지 않았고 임상시험 진행중이다.

 

 

 

DPP-4 inhibitors

 

 

GLP-1을 분해시키는 효소인 DPP-4의 억제제로 Sitagliptin과 Vildagliptin이 허가를 받아 사용중이며, alogliptin이나 saxagliptin은 3상임상시험중이다.

 

2형당뇨병 환자에서 Sitagliptin을 투약하면 활성 GLP-1 농도가 2배 정도 증가하는 것으로 되어 있다. 인슐린과 c-peptide는 증가하고 glucagon은 감소한다. Sitagliptin은 이런 호르몬의 변화를 통해 식후혈당 상승을 22~26% 억제하는 것으로 나타났다.

 

1. Sitagliptin

 

3상임상시험에서 메트포민, TZD, 설폰요소제 모두와 병용효과가 있음이 입증되었다. 메트포민으로 혈당조절이 충분치 않은 2형당뇨병 환자에서 설폰요소제인 glipizide와 비교임상시험을 한 결과에서는 Sitagliptin이 glipizide에 비해 혈당조절면에서는 열등하지 않으며, 체중증가가 없고 저혈당이 적은 점은 장점으로 부각되었다. 부작용은 비인두염, 요로계감염, 복통, 두통 등이 보고되었다. Glimepiride와 병용요법에서는 저혈당의 발현이 보고되었으나, 메트포민, 피오글리타존과의 병용요법에서는 저혈당은 발생하지 않았다.

 

Sitagliptin은 국내에서 자누비아(Januvia)라는 상품명으로 출시되었고, 자누비아 단독요법 또는 메트포민, 설폰요소제, TZD와의 병용요법 모두 허가를 받았으나, 메트포민과의 병용요법만 급여인정을 받을 수 있다. 1회 100mg을 하루중 식사와 관계없이 아무때나 복용하면 된다. 급여 가격은 100mg이 1,020원이다.

 

 

2. Vildagliptin

 

Vildagliptin도 sitagliptin과 유사한 임상시험을 진행하였다. 단독요법, 메트포민, 글리메피리트, TZD 등과 병용요법이 효과적인 것으로 나타났고, 50mg 하루 한번이나 50mg 하루 2회 복용이 가능하다. 부작용으로는 상기도감염, 비인두염, 어지럼증, 인플루엔자, 두통 등이 보고되었고, 피부 물집이나 피부 궤양이 임상시험 중에 발생했던 것으로 보고되었다. 드물지만 간염(hepatitis)이 보고된 사례가 있어 vildagliptin을 사용할 때는 간기능을 약물 투약전과 3개월 간격으로 평가해 볼 것을 권하고 있다.

 

유럽에서는 vildagliptin 50mg 하루 한번 또는 2번 복용이 허가되었고, 국내에서는 가브스(Galvus)란 상품명으로 출시되었고, 약가는 50mg이 495원이다.