[내분비과] 심혈관 치료 및 고지혈증 치료를 위한 항고지혈증 요법

 

김 성 래

 

가톨릭의대 성가병원 내분비내과

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

서론

 

 

고지혈증은 죽상경화증을 일으키는 주요한 원인이며, 이로 인하여 사망률을 증가시키게 된다. 고지혈증의 치료 방법은 전통적으로 생활 습관 변경과 발병하는 원인과 증가하는 지질 분획에 따라 statin(HMG-Co Reductase inhibitor), fibrate, niacin, bile acid binding resings 등을 전통적으로 사용해 오고 있다. 최근에는 statin이 고지혈증의 일차 치료 약제로 흔히 사용하게 되었으나 현재까지도 언제부터 치료를 시작해야 할지, 얼마까지 혈중 콜레스테롤 농도를 낮춰야 할지에 대한 논란이 많은 상태이다.

 

2002년 미국에서 이에 대한 치료 기준을 발표한 바 있으나 그 후에 발표된 대규모 임상연구의 결과에 의하여 2004년 일부 개정되었다. 이러한 배경에는 LDL 콜레스테롤의 농도가 낮으면 낮을수록 좋을 것이라는 결과들이 있다. 또한 최근에는 미국 당뇨병학회와 심장학회에서 고위험군의 경우 LDL 콜레스테롤을 70mg/dl 미만으로 치료하도록 권유할 정도로 고지혈증의 치료 기준은 점점 강화되고 있는 추세이다.

 

 

 

혈중 지질 목표치의 변화

 

 

2002년 12월 미국 National Cholesterol Education Program(NCEP)에서는 성인에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 기준에 관한 세 번째 판인 Adult Treatment Pandel III (ATP III)를 발표하였다1). 그 후로 statin을 이용하여 LDL 콜레스테롤, 심혈관 질환의 발생률 및 사망률에 어떤 영향을 미치는지 여러 대규모 연구의 결과가 발표되었다. 이들 새로운 연구에서 과거에 비하여 콜레스테롤 치료에 보다 적극적인 방법을 사용하여 더 낮은 농도의 LDL 콜레스테롤 농도를 유지하는 것을 권장하였다. 이러한 연구결과의 영향으로 2004년 7월 미국 NCEP는 ATP III 기준의 개정판을 발표하였다.

 

NCEP ATP III 기준의 변화

 

 

ATP III 기준은 LDL 콜레스테롤을 치료의 일차적 목표로 사용하고 있다.  LDL 콜레스테롤의 목표치는 환자의 관상동맥 질환의 위험도에 기초를 두고 있다. 이 위험도는 Framingham Risk Score를 사용하였다.  가장 높은 위험도를 갖고 있는 경우는 관상동맥질환 또는 관상동맥질환의 위험도와 대등한(당뇨병, 증상이 있는 경동맥 질환, 말초동맥질환 또는 복부 대동맥류) 또는 Framingham Risk Score에 의해 계산된 10년 위험도가 20%를 초과하는 경우이며, 중등도 위험도는 두 가지 혹은 그 이상의 위험 인자를 가지며 10년 위험도가 10~20%인 경우이다.  가장 낮은 위험도는 위험 인자가 없거나 하나이며 10년 위험도가 10% 미만인 경우이다.

 

ATP III 기준은 고위험도 환자(관상동맥질환 혹은 관상동맥질환과 대등한 질환) 인 경우 LDL 콜레스테롤의 목표를 100 mg/dL 미만으로 유지시키는 것을 권유하고 있으며, 약물치료의 개시점을 LDL 콜레스테롤이 130 mg/dL 이상인 경우로 하고 있다.  LDL 콜레스테롤이 100 ~ 129 mg/dL 인 경우 약물치료는 선택사항이다.  중등도 위험군인 경우 LDL 콜레스테롤의 목표치는 130 mg/dL 이고, 혈중 LDL 콜레스테롤이 160 mg/dL 이상이면 약물치료를 시작한다.  저위험군인 경우 LDL 콜레스테롤 목표치가 160 mg/dL 이며, 약물치료는 190 mg/dL 이상이면 시작한다.

 

 

그러나 2004년 ATP III 기준에 대한 개정을 발표하였다.  기존 ATP III의 저위험군은 별다른 변화가 없으나 그 이상에 해당하는 경우 보다 엄격한 기준을 적용하는데 그 내용은 고위험군에 속하는 관상동맥질환 또는 관상동맥질환과 대등한 질환을 갖고 있는 경우 약물치료를 LDL 콜레스테롤 100mg/dL 이상인 경우 시작하며 그 목표를 100mg/dL 보다 훨씬 낮은 70mg/dL 로 하고 있다.  또한 과거 중등도 위험도를 중등도와 중등도 고위험 (moderately high)로 나누어 과거 고위험군에 적용하던 기준을 사용하였다는 점이다. 이러한 관리 기준의 강화는 처음 ATP III 기준을 만든 후 발표된 대규모 임상연구의 결과 때문이다. 이러한 임상연구의 주 내용은 ATP III 기준보다 훨씬 적극적인 약물치료를 할 경우에 고위험군의 환자에서 더 나은 결과를 보여주었다.

 

 

 

 

ADA, American College of Cardiology

 

Foundation Consensus Statements 기준의 변화

 

 

2008년에 발표된 American Diabetes Association(ADA)와 American College of Cardiology Foundation의 consensus statements에서는 LDL 콜레스테롤의 중요성은 물론이고, LDL 콜레스테롤의 particle과 Apo B의 중요성이 강조되었다.

 

한편 Triglyceride가 200mg/dl 이상일 경우 LDL 콜레스테롤보다는 non-HDL 콜레스테롤을 치료 기준으로 삼도록 권고하고 있고, Apo B도 치료 기준으로 발표되었다.

 

한국의 치료기준

 

우리나라의 지질관련 보험기준은 아쉽게도 LDL 콜레스테롤이 아닌, 총 콜레스테롤로 되어 있다. 실제로 총 콜레스테롤은 높지 않아도 LDL 콜레스테롤이 높은 경우가 많아서, 속히 LDL 콜레스테롤이 기준이 되어야 할 것이다. 

 

 

스타틴 치료의 실제

 

 

1. 스타틴 치료의 효과

 

스타틴으로 고지혈증을 치료할 때는 대상 환자의 도달 하고자 하는 LDL 콜레스테롤 수치를 고려하고, 현재의 LDL 콜레스테롤 수치를 바탕으로 몇 %나 감소시키면 될 것인지를 생각해야 한다.

 

불행히도 치료 일선에서는 이러한 고려가 별로 되지 못하는 것 같아 아쉽다. 스타틴 치료에는 소위 “Rule of Six”라는 법칙이 있는데, 이것은 스타틴 용량이 두 배로 증가하면, 감소시킬 수 있는 LDL 콜레스테롤은 두 배가 아닌 6%가 더 는다는 것으로 고지혈증 치료 시 용량을 결정하는 데 도움이 된다.   

 

 

2. 약물 상호 작용

 

스타틴은 cytochrome P450에서의 대사와 glucuronidation (conjugation)의 2가지 중요한 대사 과정을 거친다.

 

Cytochrome P450을 거치지 않더라도 glucuronidation의 과정을 통과하게 되는데, digoxin, niacin과 fibrate는 glucuronidation을 억제하는 약물이다. fibrate 중에서는 gemfibrozil이 fenofibrate 보다 억제 작용이 심하므로 스타틴과 병용 투여할 경우 gemfibrozil은 피하고 fenofibrate를 투여하는 것이 상대적으로 안전하다. 또한 오마코는 스타틴을 단독으로 투여하는 것과 같은 정도의 위험만을 나타낸다. CYP 3A4의 억제제 또는 대상이 되는 약물은 (Table 4)와 같다. (Table 4)에서 언급한 약물과 스타틴을 병용투여하면 스타틴의 혈중 농도가 상승하고 과하면 부작용을 불러 올 수 있다. 그러나 여기에 병기된 약물과 스타틴과의 병합요법이 일부의 경우를 제외하고는 절대적 금기는 아니며, 다만 용량을 조절하거나 처방의 긴급성 및 우선순위를 따져 신중하게 처방해야 한다는 의미이다.

 

이러한 약제들이 지속적으로 들어가는 환자의 경우 상대적으로 안전하게 스타틴을 처방하려면, CYP-450 3A4로 대사되지 않는 Rosuvastatin, Pravastatin 등이 고려될 수 있다.

 

 

3. 스타틴 약제의 부작용

 

스타틴 약제를 사용할 경우 발생할 수 있는 가장 흔한 부작용은 간기능의 이상이다. AST, ALT 등의 간기능 수치가 상승하고, 입맛이 떨어지는 등의 간기능 이상과 더불어 몸살을 앓는 것 같은 근육통 등의 근골격계 이상도 가끔 경험한다. 이중 임상적으로 가장 중요하고 위험한 것은 횡문근 융해증(rhabdomyolysis)으로 이는 일반적으로 스타틴 단독으로 투여한 경우보다는 중성 지방을 줄이는 치료를 함께 병용 투여한 경우에 발생하는데, 심할 경우 혈액 투석 등이 필요한 아주 심각한 부작용이다. 스타틴과 fenof-ibrate의 조합이 스타틴과 gemfibrozil의 조합보다는 안전한 것으로 되어 있고 스타틴과 병용할 때 횡문근 융해증의 위험은 고령, 여성, 신기능 장애, 간기능 장애, 과다한 알콜 섭취 환자, 전신 쇠약 상태 등에서 위험이 더 증가한다. 오메가 3 지방산인 오마코와 스타틴의 조합은 스타틴 단독으로 투여할 때에 비해 위험성을 높이지 않는다.

 

환자들에 따라서는 두통, 복통 등의 증상을 호소하기도 하는데, 모든 스타틴에서 같은 부작용이 나타나는 것은 아니므로 스타틴 치료가 꼭 필요한 환자의 경우 스타틴의 종류를 바꾸어보는 것도 방법이 될 수 있습니다.

 

스타틴 사용시 간기능 이상은 대개 1,000명당 1~2명에서 관찰되며 대부분 스타틴 치료를 중지하면 정상으로 회복된다. 간기능 이상은 용량 의존적으로 증가하므로 강력한 지질 강하 효과가 있는 스타틴을 저용량으로 사용하는 것이 같은 지질 강하를 할 때 간기능 이상을 줄이는 방법이 될 수 있다.