[내분비과] 갑상선결절: 새로운 지침 및 최근의 이슈들

갑상선결절:

새로운 지침 및 최근의 이슈들

 

 

갑상선결절은 갑상선 안에 주변의 실질과 구별되는 뚜렷한 병변을 의미한다. 때때로 만져지지 않지만 초음파나 다른 영상검사에서 발견되는 결절을 우연종(incidentaloma)이라고 부르기도 한다. 하지만 이 경우에도 악성의 위험도는 초음파에 보이면서 만져지는 결절과 같다고 볼 수 있다.

일반적으로 어느 크기의 갑상선결절에 대하여 조직검사를 실시하여야 하는가에 대해서는 전 세계적으로 각 지역과 가이드라인에 따라 차이가 있다. 2010년 발표된 대한갑상선학회 갑상선결절 및 암 진료 권고안 개정안에 따르면 고위험군이거나 초음파 검사상 악성을 시사하는 소견을 보이는 경우, 0.5 cm보다 큰 경우 미세침흡인세포검사(fine needle aspiration cytology, FNAC)를 고려하도록 되어 있다. 하지만 새로 개정될 예정인 2015년 미국갑상선학회 가이드라인에서는 최근 급증하는 갑상선암의 빈도와 전반적으로 1 cm 미만의 경우 갑상선암의 극히 일부를 제외한 대부분 양호한 임상 경과 등을 근거로 하여, 1 cm 미만의 경우 초음파에서 악성 소견이 보이더라도 일부를 제외하고는 FNAC를 권고하지 않고 1 cm 이상의 경우에만 조직검사를 시행하도록 그 직경에 대한 cut off를 올리는 경향을 보이고 있고, 이에 대한 추후 데이터 분석이 우리나라에서도 필요한 상황이다.

 

갑상선결절은 단일 결절, 다발성 결절, 자가면역성 갑상선염에서 보이는 결절성 갑상선종, 그리고 영상검사에서 우연히 발견된 incidentalom 등 다양한 원인으로 발생한다. 갑상선결절은 만져지거나 영상학적 방법으로 발견된 혹 이외의 주관적 증상을 동반하지 않는 경우가 대부분이다. 위험인자로는 청소년기에 경부에 방사선 치료를 받았거나 드물기는 하지만 핵발전소 사고 등으로 환경 방사선에 노출된 경우, 후에 갑상선암 발생의 위험인자가 된다.

대개 중추신경계 종양이나 Hodgkiin 림프종, 그리고 골수이식을 준비하는 과정 등에 치료 목적의 외부 방사선 조사를 하는 경우가 있다. 이 경우 갑상선은 소아에서 가장 흔한 이차 암 발생기관 중의 하나가 된다. 1986년도의 경우 구소련의 체르노빌(현 우크라이나 공화국 내)에서 발생한 심각한 원자력 발전소 방사능 유출사고 과정에서 누출된 방사성 요오드(131 radioiodine)에 노출된 소아에서, 후에 방사선 유발 갑상선 유두암의 발생이 급격히 늘어난 것은 잘 알려진 사실이다. 2011년에 발생한 후쿠시마 원전 사고의 경우 이전의 사고에서 얻은 교훈으로 잘 대처한 상황으로 향후에 이러한 결과가 예방될 수 있을까 하는 점은 향후 지켜보아야 할 대목이다.

 

 

병력 청취와 신체 검진

 

갑상선결절이 발견되면 충분한 병력 청취와 신체 검진이 이루어져야 하며, 신체 검진은 갑상선과 주변의 경부 림프절 모두에 대하여 실시하도록 한다. 소아기의 두경부 방사선 조사력, 원전 방사선 사고 노출력, 가족성 갑상선암(PTEN harmatoma syndrome; Cowden’s disease), familial adenomatous polyposis, Carney complex, MEN2, Wermer syndrome)의 직계 가족, 빠른 결절의 증식, 변성 등은 갑상선암을 시사하는 소견들이다.

 

 

혈중 TSH 및 Thyroglobulin 측정

 

직경 1 cm를 초과하는 갑상선결절이 발견되면 혈중 TSH를 측정하도록 한다. 혈중 TSH가 정상보다 낮게 나오면 방사성 동위원소 갑상선 스캔을 실시하여 결절이 기능을 하는 hot 또는 warm 결절인지, 기능이 없는 cold 결절인지를 감별하여야 한다.

Hot nodule의 경우 악성의 가능성은 거의 없기 때문에 FNAC는 필요하지 않다. 반면에 혈중 TSH가 증가된 경우는 비록 정상 범위에 있다 하더라도 높을수록 악성의 가능성이 높아지고, 병기가 진행된 경우가 많다. 반면에 혈중 thyroglobulin은 대부분의 양성 갑상선 질환에서도 증가되어 있기 때문에 갑상선암을 진단하는 데 도움이 되지 않는다.

 

 

혈중 Calcitonin 측정

 

기존의 많은 전향적 연구에서 갑상선결절 환자를 대상으로 일상적으로 혈중 calcitonin을 측정하는 경우, C-cell hyperplasia와 갑상선 수질암을 조기에 발견할 수 있고 생존률의 향상을 기대할 수 있다. 하지만 대부분의 연구는 pentagastrin 자극검사를 하여 특이도를 높였다. 하지만 이 약제는 유럽의 일부 국가를 제외하고는 부작용 때문에 더 이상 사용할 수 없기 때문에 기저 calcitonin을 사용하는 경우 민감도, 특이도, 칼슘 자극검사를 할 경우 cut-off, 비용 경제 효과 등의 다양한 문제가 남아 있다.

2개의 후향 연구에서 historical 대조군에 비하여 혈중 칼시토닌 측정군에서 생존률의 향상을 보였지만 수질암과 관련된 사망수를 감소시켰는지는 불분명하다. 비용 경제 효과 분석에서는 미국에서 calcitonin 스크리닝이 경제적인 효과가 있는 것으로 나타났으나 발견된 수질암 병변에 C-cell hyperplasia와 미세수질암이 같이 포함되어 있기 때문에 임상적 의미는 불분명하다고 할 수 있다. 하지만 아직 증명되지 않은 전술한 많은 문제들 때문에 개정되는 미국갑상선학회 가이드라인에서 task force는 결절 환자에서 혈중 calcitonin의 측정에 대한 입장을 유보하고 있다. 하지만 일부 FNAC에서 악성이 의심되나 유두암의 양상이 뚜렷하지 않은 경우, 칼시토닌 양성 유무가 수술 범위 등에 영향을 미칠 경우 등에 선별적으로 측정할 수 있다고 되어 있다.

또한 혈중 칼시토닌 농도가 50~100 pg/mL 이상인 경우 갑상선 수질암 가능성이 높다고 볼 수 있다. 반면에 약하게 혈중 칼시토닌이 올라간 경우(20~100 pg/mL) 갑상선결절 FNAC 후 washout에 대하여 칼시토닌을 측정하는 것이 갑상선 수질암의 진단에 도움이 될 수 있다.

 

 

초음파 양상

 

갑상선결절, 결절성 갑상선종, 그리고 다른 영상검사(CT, MRI, FDG-PET 등)에서 갑상선결절이 의심되는 경우에 진단 목적의 갑상선 초음파를 실시하도록 한다. 갑상선 초음파를 통하여 1) 결절 유무, 2) 크기, 3) 초음파 소견, 4) 주변 경부 림프절 이상 여부, 5) 낭성 변화의 정도, 6) 갑상선 내에서 결절의 위치(후면 등) 등을 알 수 있다.

초음파를 통하여 갑상선결절의 크기, 위치 그리고 사이즈 및 다음의 초음파적 상태에 대하여 기술되도록 하여야 한다(결절의 크기 -3 dimensions, 위치, 초음파상의 구성(고형, 낭성 변화, spongiform 등), 에코 정도, margin, 석회화 유무, taller-than-wide 모양, 혈류량). 이러한 결절의 초음파적 특징에 따라서 악성의 위험도를 결정하고(Table 1), 사이즈와 결합하여 FNAC 시행의 결정을 내리게 된다.

초음파 검사 소견에서 가장 특이도가 높은 것은(위양성이 적은 것) microcalcification, 불규칙한 침윤성 경계 또는 microlobulated 경계, 그리고 taller-than-wide 모양 등을 들 수 있다. 초음파 진단에서 패턴을 도입하는 이유는 각각의 초음파 소견에 대한 시행자 간 차이가 크기 때문에 각 소견을 종합한 패턴의 경우 그 차이가 줄어들고 대부분의 결절이 이러한 패턴으로 범주화되기 때문이다. 따라서 초음파상 경부림프절 전이가 의심되지 않으면 가장 악성 위험도가 높은 high suspicion 초음파 패턴을 기준으로 작은 결절들의 FNA 여부를 결정하는 데 도움을 삼을 수 있다. 하지만 악성 의심 경부 림프절이 발견된 경우 경부림프절에 대한 조직검사와 washing thyroglobulin 검사와 함께, 1 cm 미만의 작은 갑상선결절에 대해서도 악성이 의심되는 초음파 소견이 있는 경우 FNAC를 진행하는 것이 필요하다. 또한 갑상선암의 위험도를 높이는 것으로 알려진 연하곤란, 통증, 기침, 변성, 빠른 성장, 소아기의 경부 방사선 조사, 가족성 갑상선암의 경우 (Table 1)보다 작은 경우에도 FNAC를 고려할 수 있다.

 

 

미세침흡인세포검사 (Fine needle aspiration cytology, FNAC) 및 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (BSRTC)

 

갑상선결절에서 임상 소견과 초음파 소견에서 악성이 의심되는 경우 우선적으로 FNAC를 실시하도록 한다. 그 이유는 이 검사가 가장 정확하고, 비용 대비 효과적인 검사이기 때문이다. FNAC는 초음파 유도하에 하였을 경우 가장 non-diagnostic 비율과 위음성이 적은 것으로 나타난다. 따라서 낭성 변화가 많거나 위치상 잘 만져지지 않아서 불충분한 검체 채취 확률이 높은 경우는 특히 초음파 유도하에 검사를 하도록 하는 것이 안전하다.

FNAC 검사 결과의 병리 보고에서 큰 variability는 임상의와 병리의 간의 의사소통에 문제로 남아 있었다. 이를 해결하기 위하여 미국국립암연구소(NCI)에서는 2007년 Bethesda에서 conference를 주최한 후 의견을 모아서 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (BSRTC)를 제안하였고, 현재 전 세계적으로 받아들여지고 있는 추세이다. 이 병리 보고 시스템은 결과를 6개의 범주로 나누고, 각 범주에서 악성도를 제시하고, 이에 대한 대처 방법을 권고하는 것을 특징으로 한다. 각각의 범주의 악성도와 적절한 대처 방법은 (Table 2)와 같다.

 

 

Molecular testing

 

BSRTC에서 중간형(indeterminate)으로 보고되는 경우 molecular marker에 대한 검사가 도움이 될 수 있고, 수술 범위를 정하는 데 정보를 제공할 수 있다. 하지만 분자유전 마커의 역할은 FNAC와 초음파의 역할을 대신하는 것이 아니라 보조하는 것이라는 점이 중요하다.

현재까지 다양한 분자유전학 접근법이 소개가 되었으며, 크게 나누면 positive predictive value (PPV)를 높이는 rule-in 검사와 negative predictive value (NPV)를 높여서 benign cytology와 비슷한 정도로 만드는 rule-out 검사로 나눌 수 있다. 이러한 분자유전학 검사를 FNAC와 같이 시행하는 경우 환자에게 충분한 검사의 장점과 제한점을 설명하고 실시하도록 하여야 한다.

Rule-in 검사로는 mutation 양상(BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARr)을 보는 검사가 제안되어 사용되고 있으며, 특히 우리나라에서는 BRAFV600E 돌연변이가 전체 갑상선 유두암의 80% 가까이에서 발견되기 때문에 단일 검사로도 FNAC 진단의 보조 수단으로 사용되고 있다. 반면에 돌연변이 검사의 단점은 알려지지 않은 돌연변이는 찾아내지 못하기 때문에 민감도가 떨어진다는 것이다. 따라서 이러한 단점을 보완하기 위하여 mutation panel을 만들어서 사용하기도 하고 최신 NCG 기법을 사용하기도 하지만, 아직 임상적 적용에는 시간이 좀 더 필요한 상황이다. Mutation panel 검사는 수술을 고려 시 양성의 결과가 나온 경우 수술 범위가 달라질 수 있는 경우에 적극 사용될 수 있다. 반면에 Gene expression classifier (GEC)를 이용하여 민감도를 높이고 NPV를 높이는 rule-out 검사 또한 시도되고 있다.

GEC 는 specificity가 48~53% 정도로 낮기 때문에 rule-in 검사로서는 사용이 어려우나 민감도가 높기 때문에 음성인 경우 BSRTC에서 benign category와 같은 정도로 악성 위험도가 낮기 때문에 암을 rule out 할 수 있다는 장점이 있다. 하지만 이러한 NPV는 disease prevalence의 영향을 받기 때문에 각 지역과 센터별로 그 사용에 대한 주의가 필요하다고 할 수 있다.

 

 

결론

 

갑상선결절의 발견 빈도가 급격히 늘어나고 있고 또한 갑상선암의 경우 발생이 급격히 늘어나고 있으나 사망자 수에는 큰 변화가 없게 되면서 갑상선암 진단에 있어서 약간 보수적인 접근(size cut-off 등)에 대한 주장이 늘어나고 있고, 최근 제정되는 갑상선결절에 대한 가이드라인에 이러한 점들이 반영되고 있다. 현재까지도 갑상선결절의 진단적 접근에서 가장 중요한 것은 FNAC이며, 이를 표준화하기 위한 노력으로 BSRTC가 제안되었고 이로 인하여 병리의사와 임상의사의 의사소통 표준화가 많이 이루어졌다. 초음파와 분자유전학의 발달은 갑상선결절의 진단 및 치료적 접근에 획기적인 발전 및 변화를 유도하고 있으며, 이러한 발전이 계속 갑상선결절의 진단과 치료에 반영이 되고 있으므로 관심을 기울이고 지켜볼 필요가 있다.

출처: 디아트리트 VOL. 15 NO. 3 (p5982-5985)