SRT 치료방식 ‘세레델가’의 유효성은?

임상 3상을 통해 본 세레델가의 유효성과 안전성

고셔병은 효소 ‘글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase)’의 결핍으로 인해 글루코세레브로사이드라는 물질이 축적돼 생기는 질병이다. 글로코세레브로사이드의 축적으로 인해 간과 비장이 비대해지고, 혈소판 감소 및 이로 인한 출혈, 골통, 관절통, 고관절 무혈성 괴사 등 골격계 이상 등이 나타난다. 치료법으로는 ▲효소대체요법(Enzyme replacement therapy: ERT)과 ▲기질감소치료법(Substrate reduction therapy: SRT)등이 있다. ERT는 치료제를 정맥주사로 주입해 세포 내 결핍된 글루코세레브로시다아제를 공급해 주는 것이다. 비신경병증형 고셔병 환자에게 조기 효소대체요법은 비가역적 손상을 초래하는 신체 합병증을 예방해 표준 치료로 널리 이용되고 있다. SRT는 글루코실세라마이드 합성효소를 억제해 글루코세레브로시다아제가 분해해야 하는 기질의 양을 선제적으로 줄여주는 치료법이다. 잔존 효소 활성도를 통해 효과적으로 제거할 수 있는 정도의 기질 농도를 유지해 체내 항상성을 회복시키는 데 치료 목적이 있다. 아래 설명하는 임상은 세레델가(성분명: 엘리글루스타트)는 SRT 치료제로, 2014년 미국 FDA로부터 승인받았고, 2015년 11월 국내에서도 승인받았다. 또한, 지난해 11월 1월부터 우리나라에서 급여로 인정받았다. / 메디포뉴스는 세레델가의 급여출시 기자간담회 중 3상 임상 연구 결과인 ENGAGE와 ENCORE 연구 결과를 소개한다. ENGAGE는 피험자 40여명을 대상으로 위약군과 세레델가 군을 비교해 세레델가의 안전성과 유효성을 입증한 임상연구다. 또한, ENCORE 연구는 159명의 피험자를 대상으로 ERT로 치료받았던 환자를 대상으로 SRT로 전화했을 때 세레델가의 안전성과 유효성이 안정적인 결과를 보이는지 입증하는 임상연구다. 임상연구 발표를 맡은 프라모드 K. 미스트리 예일대학교 의과대 교수는 고셔병 환자 4,000명을 진료한 고셔병 권위자며, ENGAGE 연구에 참여했다. [편집자주]

◆SRT는 기질 생성을 막아주는 것이고, ERT는 효소의 외부에서 투입하는 것 

ERT와 SRT의 차이는 치료기전과 약물 투여 방식에 있다. ERT는 2주 간격으로 정맥주사 형태로 효소를 직접 주입해 글루코실세라마이드의 축적을 막는 것이다. SRT는 경구로 투여할 수 있는 약물로, 글루코실세라마이드 합성효소를 억제해 기질이 축적되는 것을 막는 치료 기전을 가지고 있다. 이 둘의 차이에 대해 프라모드 교수는 SRT인 세레델가의 우수성으로 ▲강력한 약물작용 ▲특이적 억제를 꼽았다. 프라모도 교수는 “세레델가를 이용하면, 기질을 계속 합성하는 과정을 억제하는 것이다. 이를 통해 글루코실세라마이드라는 기질이 계속 축적되는 것을 ‘강력하고 ‘특이적으로’ 억제한다. 즉, 글루코실세라마이드 합성효소를 억제하는 기전을 가지는 약물이다. SRT는 특정한 기질의 합성과 분해의 균형을 찾아주는 접근이다”고 말했다. 

또한, 프리모드 교수는 세레델가의 임상규모도 설명했다. 프리모드 교수는 “세레델가 임상연구는 총 14년간 29개국에서 395명이 참여했다. 세레델가로 치료를 받은 환자들의 기간들을 patient years라는 단위로 환산해 보면, 무로 1,400 patient years가 나온다. 고셔병의 3상 임상 연구 중 위약 대조군을 가지고 있었던 유일한 프로그램이었다.”고 말했다.  

◆ENGAGE 연구- 고셔병에 대한 치료경험이 없는 환자를 대상으로 한 위약대조군 연구 

ENGAGE연구는 1형 고셔병 환자에 대한 엘리글루스타트 5mg와 100mg의 효과 및 안전성을 평가하기 위해 진행된 무작위, 이중맹검, 위약대조 다국적 3상 임상연구다. 고셔병 환자 비율은 1:1로 엘리글루스타트와 위약을 9개월간 투약했다. 이후 오픈 라벨 기간에 엘리글루스타트를 투약했다고 사노피 젠자임  측은 설명했다. 

ENGAGE 연구결과, 세레델가를 투약 받은 환자군은 비장의 크기가 평균 28% 감소했다. 또한, 헤모글로빈 및 혈소판 수치와 바이오 마커인 MIP-1β 수치 등의 생체 지표 역시 통계학적으로 유의하게 개선된 것으로 나타났다. 

프라모드 교수는 ENGAE 데이터 분석 기준의 엄격함을 강조했다. 프라모드 교수는 “2차 평가지표를 분석했을 때 우선 헤모글로빈 수치에서 유의미한 결과가 확인이 돼야지만, 그 다음에 간 부피에 대한 분석을 하고, 또 역에서 유의미한 결과가 확인돼야지만 혈소판에 대한 분석을 하는 등 다단계적이고, 측정하기 까다로운 기준을 적용해 시험을 진행했다”고 말했다. 

또한, 프라모드 교수는 위약대조군 실험의 장점으로 이상반응을 보다 명확히 밝힐 수 있다는 장점이 꼽았다. 프라모드 교수는 “세레델가의 주요 이상반응으로 관절통, 두통, 편두통, 고창, 구강 인두통이 있으며, 세레델가 군과 위약군의 이상반응에 대한 데이터 차이는 없다”고 말했다. 

◆ENCORE- ERT로 치료받은 환자를 SRT 치료법으로 전환했을 때 유효성과 안전성 입증

ENCORE는 효소대체치료법(ERT)를 3년 이상 받은 1형 고셔병 성인 환자를 대상으로 기존 고셔병 치료 약물인 이미글루세라제에서 경구제인 엘리글루스타트로 변환해도 치료효과를 유지할 수 있을지 확인하기 위한 무작위, 다국적, 공개 3상, 비열등성 임상 연구이다. 12개월간 160명이 해당 임상시험에 참여했으며, 160명 중 106명은 엘리글루스타트로 치료받았고, 54명은 이미글루세라제로 치료받았다.

연구결과, 비장의 크기는 67% 감소했고, 간의 크기는 23% 감소했다. 또한 헤모글로빈 수치는 1.4g/dL 개선됐고 혈소판은 87% 개선되는 효과를 보였다. 프라모드 교수는 “4.5년 진행됐던 세레델가 치료결과 지켜보면 과거 ERT를 이용해 달성했던 그 결과가 서로 유사하다는 점, 혹은 그 못지 않다는 점을 확인했다”고 말했다. 

덧붙여 프라모드 교수는 “ERT에서 세레델가로 전환했던 환자의 85%가 1차 평가변수를 충족시켰다. 헤모글로빈, 혈소판, 비장, 간 4개의 지표를 아우르는 통합 효과 변수 기준을 봤을 때 성공한 실험이다”고 ENCORE 임상을 평가했다. 

마지막으로 프라모드 교수는 “ENCORE 연구를 통해 세레델가는 기존 ERT 대비 비열등성을 입증했을 뿐 아니라 참여 환자의 98%가 ‘편의성’을 이유로 주사 제형보다 겨구형 치료제를 선호하는 것으로 나타났다”고 말하며 기존 ERT대비 SRT 투약 방식의 편의성을 다시 한 번 강조했다.