자이복스, MRSA 원내감염 폐렴에 임상성공률 높아

한국화이자, 다국가 임상 ZEPHyR연구 최종결과 발표

한국화이자제약(대표이사 사장 이동수)이 국내외 감염관리 전문가를 초청해 개최한 ‘MRSA에 의한 원내감염 폐렴 전문가 심포지엄’ 에서 “반코마이신에 대한 감수성이 떨어지는 MRSA균이 증가하고 있어 이에 대한 항생제 선택이 더욱 중요해졌다”는 해외 전문가 의견이 발표됐다.

또 “MRSA에 의한 원내감염 폐렴과 인공호흡기 관련 폐렴에 자이복스(성분명: 리네졸리드)가 반코마이신 보다 임상적 성공률이 높다(인공호흡기 관련 폐렴의 경우, 치료 종료시점에 해당)”는 다국가 임상 ZEPHyR연구 최종결과 및 사후분석 결과가 발표됐다.

심포지엄에서 강연한 조지타운대 의과대학 앤드류 쇼(Andrew Shorr) 교수는 “원내감염 폐렴은 질환의 주요 원인이며, 내성균주에 의한 경우 치료가 복잡해진다”고 밝혔다.

최근에는 “MRSA(메티실린내성 황색포도상구균)와 같이 여러 항생제 계열에 내성을 보이는 내성균이 증가하고 있어 적절한 항생제의 선택이 더욱 중요해지고 있다.”며 “MRSA 감염은 입원 기간과 의료 비용을 증가시킬 수 있으므로 치료효과를 고려해 내성균 출현가능성이나 이상반응이 적은 합리적인 항생제를 선택해야 한다.”고 강조했다.

쇼 교수는 미국워싱턴병원 폐질환중환자센터의 부책임자이자 FDA 임상시험심사위원회에서도 활동중인 중환자 치료 전문가다. 항생제간 효과를 비교한 대규모 글로벌 임상연구 ZEPHyR (Linezolid vs. Vancomycin In the Treatment of Nosocomial Pneumonia Proven Due to Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus)에 참여한 그는 이번 심포지엄에서 임상감염질환지(Clinical Infectious Diseases) 3월호에 발표한 ZEPHyR 연구의 최종 결과를 국내에서 처음으로 심도 있게 소개했다.

MRSA 원내감염 폐렴에 높은 임상성공률 최종 확인
MRSA에 의한 원내감염 폐렴을 앓고 있는 환자들을 대상으로 자이복스와 반코마이신을 비교 대조한 ZEPHyR 연구는 전세계 154개 센터에서 총 1,225명 환자들을 두 가지 치료군에 무작위로 배정해 진행되었다.

4상, 이중맹검으로 진행된 이 연구에 따르면 MRSA에 의한 원내감염 폐렴 치료에 있어 자이복스의 임상적 성공률이 반코마이신에 비해 통계적으로 유의하게 높았다.

연구 종료시점에서 주요 프로토콜 기준에 부합하는 환자 348명의 1차 결과 변수를 비교한 결과, 임상적 성공률이 자이복스 치료군에서 57.6%(165명중 95명), 반코마이신 치료군에서 46.6%(174명중 81명)로 나타났다(반응률 차이에 대한 95% 신뢰구간:0.5%, 21.6%; p=0.042).

또한 같은 시점에 MRSA로 인한 원내감염 폐렴으로 판명된 환자 448명을 대상으로 한 2차 결과에서도 자이복스로 치료를 받은 환자의 임상적 성공률이 54.8%로(186명중 102명) 반코마이신 치료를 받은 환자군의 44.9%(205명중 92명)보다 높아 1차 변수와 일관된 결과를 보였다(반응률 차이에 대한 95% 신뢰구간:0.1%,19.8%).

또 다른 2차 결과변수인 미생물학적 성공률 또한 두 군에서 연구 종료시점과 치료 종료시점에서 일관되게 나타났다.

두 약물의 내약성 프로파일은 유사한 것으로 나타났으며 ITT군에서 모든 원인에 의한 60일 사망률은 자이복스군에서 15.7%, 반코마이신군에서 17%로 유사하게 나타났다. 단, 반코마이신군에서 신독성 위험이 더 높은 것으로 나타났는데, 자이복스 치료를 받은 환자들에게서 신독성이 나타난 경우는 8.4%였으나 반코마이신군의 경우 18.2%로 자이복스군 대비 두 배 이상 높게 나타났다.

MRSA에 의한 인공호흡기 관련 폐렴치료 높은 효과
한편 이번 심포지엄에는 영국 국민의료보험의 메디컬 이사이자 미생물학 고문인 로버트 마스터톤(Robert Masterton) 박사도 참여해 ZEPHyR 연구의 사후 분석 결과를 소개했다.

MRSA로 인한 인공호흡기 관련 폐렴환자의 치료 종료시점에서 자이복스 투여군(139명)의 임상적 성공률은 78.6%로 반코마이신 투여군(147명) 65.9%보다 유의하게 높았다. (95% 신뢰구간: 2.0%, 23.3%), 연구 종료시점에도 자이복스군이 52.1%로, 반코마이신 43.4%보다 수치상으로 높았다 (95% 신뢰구간: -3.5%, 21.1%).

마스터톤 박사는 “특히 중환자실에서 인공 호흡기에 의존하는 환자의 경우, 폐렴 감염 위험과 그로 인한 사망률이 더 높기 때문에 적절한 항생제의 선택이 매우 중요하다”고 강조했다.

자이복스, 합리적인 MRSA치료 대안으로 제시
이어 소개한 ‘환자 몸무게와 항생제 치료효과의 연관성’에 대한 연구에서 자이복스는 환자의 몸무게에 따른 용량 조절 없이도 반코마이신 대비 수치상으로 높은 치료효과를 보였다.

마스터톤 박사는 “반코마이신은 환자 몸무게를 기준으로 지속적으로 용량을 조절했음에도 임상적 치료효과가 자이복스에 비해 낮았다. 최저 혈중약물농도를 15 mg/mL이상으로 높게 유지한 환자군에서조차 임상적 반응률은 15 mg/mL 미만 환자군과 유사한 수치를 보였다.”고 설명했다.

이어, “자이복스는 *신부전, 경증-중등증의 간부전 환자에서 용량조절이 필요치 않은 편의성 *반코마이신 대비 높은 치료효과, *반코마이신 대비 경도 이상의 신장애 환자에 대한 높거나 유사한 임상적 성공률7을 보였다. 이를 고려해볼 때 자이복스가 MRSA에 의한 감염 중 허가된 적응증에 대해 합리적인 치료제로 제시될 수 있다”고 말했다.

자이복스는 옥사졸리디논계 항생제로 단백질 합성의 초기 단계를 억제해 다른 항생제와 교차내성 발생 가능성이 낮으며, 생체이용률이 약 100%여서 정맥주사용 자이복스 IV 투여에서 자이복스 경구투여로의 전환이 가능하다.

ZEPHyR 연구
4상 무작위 이중맹검 다기관 임상시험인 ZEPHyR 연구는 많은 항생제에 대해 내성을 보여 심각하고 치료가 어려운 세균인 MRSA로 인해 발생한 것으로 판명된 원내감염 폐렴의 치료에 있어서 자이복스의 효능과 안전성을 반코마이신과 비교했다.

2004년부터 2010년까지 1,225명 환자들을 대상으로 무작위 배정 했다. 환자들은 7-14일 동안 12시간 마다 자이복스 IV 600mg이나 반코마이신 15mg/kg을 투여받도록 무작위로 배정되었다. 반코마이신 용량은 크레아티닌 청소율 (creatinine clearance)과 반코마이신 최저약물농도에 기초해 연구진의 판단에 따라 적정량으로 조절했다.

1차 결과변수는 연구 종료시점에서 per-protocol population의 임상적 결과였다. 2차 분석에는 치료 종료시점에서 per-protocol population의 임상적 결과, 연구 종료 및 치료 종료 시점에서 modified intent-to-treat population의 임상적 결과, 연구 종료 및 치료 종료시점에서 두 집단의 미생물학적 결과, 그리고 Intent-to-treat population의 안전성 및 내약성이 포함되었다.

이 연구는 내포된 우월성(nested superiority)을 가진 비열등성 연구(non-inferiority study)로 설계되었는데, 이는 1차 결과변수가 비열등성 기준에 부합하는 경우에 우월성에 대해 평가되는 것을 의미했다.

연구에서 자이복스는 임상적, 미생물학적 성공을 달성하는데 있어 모두 반코마이신에 비해 열등하지 않았으며 통계적으로 유의하게 높은 성공률을 달성했다. 두 약물의 내약성 프로파일은 유사한 것으로 나타났으며 단, 반코마이신군에서 신독성 위험이 더 높은 것으로 나타났다.