[순환기내과] 죽상경화에서 염증의 역할

 

서 홍 석 고려의대 구로병원 심혈관센터 Hong-Seog Seo, M.D.&Ph.D. Dept. of  Cardiology, Cardiovascular Center, Guro Hospital, Korea University College of Medicine

서 론 현재 선진국과 우리나라에서 사망과 질병의 가장 높은 비율을 차지하는 심혈관 질환은 현재 추세로 진행되는 경우 곧 전세계적으로 심각한 건강문제로 발전될 것이다. 비교적 중간 크기의 혈관에 지방과 섬유조직이 침착되는 죽상경화는 늘어나는 심혈관 질환의 거의 대부분의 원인이다. 이 질환의 병태생리는 지난 세기에 걸쳐 계속 발전해왔다. 고콜레스테롤증과 죽상반과의 실험적 및 임상적 관계에 기초를 둔 지질과 죽상경화의 연결은 1970년대까지 우리의 생각을 지배해 왔다.   혈관 생물학에서  발전하는 지식 덕분에 1970년대와 80년대에는 성장인자(growth factor)와 혈관 근육세포(smooth muscle cell) 증식에 많은 연구를 해왔다. 관혈적 중재시술의 치료와 함께 혈관성형술 후에 발생한 재협착의 임상적 상황이 세포 증식을 해결해야 할 과제로 대두되었고, 혈관 내막 증식 조절에 연구가 다시 집중되었다. 이러한 연구 결과로 얻어진 시각에서 보면  죽상반은 하나의 무덤으로 볼수 있으며 안에는 acellular lipid debris가 차지하고 겉에는 혈관 근육세포들이 증식하여 덮개처럼 둘러싸고 있다고 볼 수 있다.   얼마 전까지 대부분 임상 의사들은 죽상반을 콜레스테롤이 혈관 벽에 침착되어 만들어진   병변만으로 단순히 여겼왔으나, 지난 10여년에 걸쳐 분자 생물학과 기초 의학 지식의 발전으로 염증과 면역반응이 죽상경화 발생에 깊이 관여한다는 사실이 밝혀짐에 따라 임상적인 측면에서도 새로이 많은 관심을 얻게 되었다.   하나의 예로, 과거에는 죽상반 자체의 크기로 인해 혈관 내경이 얼마나 좁아지는가에 의사들이 관심을 쏟았으나 현재는 죽상반의 파열이 임상에 결정적으로 영향을 미치기 때문에 죽상반의 안정성을 확보하는 것이 이상적으로 더 중요하다고 생각하고 있다. 따라서 이러한 면에서 보다 진보된 죽상경화에서의 염증에 대한 실험실과 임상적 자료를 임상 의사들에게는 다소 이해하는데 어려움이 있더라도 소개함으로써 보다 새로운 차원에서 죽상경화에 대한 치료와 예방을 접근해 보고자 한다.     죽상경화 시작 단계에서의 염증역활   1854년에 이미 Virchow 등은 죽상경화의 현미경적 소견을 관찰하여 지질과 죽상경화의 연관성을 발표한 바 있으며, 오늘날까지 많은 학자와 의사들 머리 속에는 죽상경화와 콜레스테롤과의 연관성을 배재할 수 없는 사실로 받아들이고 있다. 20세기 초기부터는 콜레스테롤을 이용한 실험동물을 시행함으로써 죽상경화의 발생에 대한 병인론이 보다 깊게 연구되었고, 최근 10여년 전부터는 염증에 대한 연구를 통해 고지혈증을 죽상경화의 병인론에 자연스럽게 연결할 수 있게 이르렀다.    즉, 콜레스테롤이 많이 함유된 기름진 동물성 음식을 먹으면 이내 혈중 백혈구가 혈관내피세포에 달라붙는 것(attachment)을 광학현미경으로도 관찰할 수 있다. 일반적으로 피가 잘 흘러가는 상태에서는 혈관내피세포에는 백혈구가 거의 달라붙지 못하는 것과 대조적이다. 초기 죽상경화 병변이 시작되는 국소 혈관부위에 단핵구의 유착을 유도하는 물질인 내피세포-백혈구 유착분자(endothelial-leukocyte adhesion molecule)가 발견된 바 있다. 그 중의 하나인 혈관세포 유착분자-1(vascular cell adhesion molecule-1:VCAM-1)은 초기에 형성되는 병소에 주로 발견되는 단핵구와 T-임파구를 혈관 내피세포에 유착시킨다.   토끼와 생쥐과 같은 실험동물에서도 콜레스테롤을 먹이면 죽상경화 호발부위의 내피세포가 VCAM-1이 백혈구 침작 전에 발현된다. 죽상경화발현이 심한 apoE knockout 생쥐에서 유전자를 조작하여 VCAM-1의 발현을 줄이면 죽상경화 병변형성이 줄어드나, VCAM-1의 발현을 완전히 없애면 태아시 사망한다. 그 외에 백혈구 침착에 관여하는 물질로는 P-selectin과 E-selectin이 관여하고 있다. 죽상경화 초기에 VCAM-1이 발현되는 기전은 고지혈증에 의한 동맥내막에 변성된 지단백에 의해 발생한 염증과 밀접한 관계가 있다.   변성된 지단백의 성분들 중에 산화 인지질(oxidized phospholipids) 일부와 지단백 산화로 형성된 short-chain aldehydes는 nuclear factor -ĸB(NFĸB) 경로를 통해 VCAM-1 유전자의 전사활성화(transcriptional activation)를 일으킨다. 인터루이킨(interleukin:IL)-1ß 또는 종양-괴사 인자(tumor-necrosis factor:TNF)-α등의 호 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)도 이와 같은 경로로 내피세포에서 VCAM-1을 발현시킨다. 실제 사람의 죽상경화 병소에도 이러한 사이토키인이 발현되며, 따라서 호 염증성 사이토카인이란 물질의 발견은 고콜레스테롤혈증과 VCAM-1발현을 연결시켜준다.   1. 내적 항염증 통로와 죽상경화 방어의 개념 병변 형성부위에서만 VCAM-1이 국소적으로 발현되는 기전은 최근 많이 연구된 바 있다. 이러한 연구 중에 얻은 한 새로운 개념 중의 하나가 죽상경화방(atheroprotection)이며 기존의 전통적인 견해를 바꿀 수 있다.   즉, 병변 형성 부위에 ‘무엇이 잘못되어 병이 발생되는가’라는 견해보다는 병변없는 부위 내피세포의 무엇이 병변형성에 저항하는지에 대하여 관심을 돌리게 되었다. 죽상경화가 잘 발생하지 않는 혈관 부위는 정돈된 혈류에 의해 laminar shear stress가 가해지고 있으며, 병변형성이 호발하는 가지 부위에는 laminar flow 보다는 혼돈된 혈류의 흐름이 흔히 가해지고 있다. 잠재적으로 죽상경화 방어성향을 가진 많은 유전자는 promotor위에 shear-stress response elements(SSRE)를 가지고 있다. 흥미롭게도 그와 같은 유전자들은 염증을 조절하기도 한다.   예를 들면 laminar flow가 있는 부위에서 많이 발현되는 superoxide dismutase(SOD)는 산화성 스트레스(oxidative stress)를 이겨낼 수 있으며, VCAM-1의 발현 및 또 다른 염증경로를 억제한다. 또 다른 shear stress-regulated gene인 내피세포성 nitric oxide synthase(eNOS)에 의해 형성된 NO는 혈관염증의 유전자 전사조절에 중심역활을 하는 NFĸB의 활성화를 억제하는 새로운 통로를 이용하여 VCAM유전자의 발현을 억제한다. 실험실을 통한 이러한 새로운 사실들이 고콜레스테롤혈증에 똑같이 노출되어도 혈류혼탁이 발생하는 혈관부위에만 죽상경화가 발생되는 이유를 어느 정도 설명 해주고 있다.     2. 백혈구 화학유인(chemoattraction)의 기전 내피세포에 일단 붙은 백혈구가 내피세포들 사이로 diapedesis를 이용하여 혈관내막으로 이동해 들어오는 것이 형태학적 연구를 통해 알려졌다. 지난 수년동안 이러한 백혈구의 내피세포를 통한 내막으로의 이동에 대한 분자학적 분석이 발표되었다. 연구자들은 혈관내막으로 백혈구를 유입시키는 화학유인성 사이토카인인 chemokines을 정의하여 분류하였다. 한 예로 사람이나 실험동물의 죽상반에서 과발현되는 monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)은 초기 죽상반에 특징적으로 많이 침작되어 있는 단핵구성 탐식세포(mononuclear phagocytes)를 불러올 수 있다.   죽상경화 발현 생쥐인 ApoE knockout 과 LDL-receptor knockout 생쥐에서 MCP-1이나 그 수용체인 CCR2가 없는 돌연변이를  만들면, 병소에 단핵구성 탐식세포 수과 병변 주위에 지방성분이 훨씬 줄어들어 있다. IL-8 역시 죽상경화 발생에서 거의 비슷한 역할을 한다. 죽상반은 인터페론(IFN)-γ에 의해 유도되는 CXC chemokines의 트리오(inducible protein-10:IP-10, monokine induced by IFN-γ;Mig, IFN-inducible T-cell α-chemoattractant:I-TAC)를 포함해서 임파구 침착을 일으킬 수 있는 다른 chemokines도 과발현시킨다. 죽상반에서 발견되는 mast cell의 화학 흡인은 CC chemokine의 하나인 eotaxin과 연관이 있으며 병변부위에 역시 과발현된다.   3. 내피에서의 백혈구 활성화의 기전들 동맥내막으로 들어오면 단핵구는 대식세포로 형태학적 특성이 변하고 일련의 변화를 거쳐 결국 거품세포로 된다. 단핵구는 변성 지단백에 의해 scavenger receptor A(SRA) 와 CD36과 같은 scavenger receptor의 발현이 증가되어, 그로 인한  cholesteryl esters와 같은 변성 지단백이 세포질 내로 유입되어 미세한 기름 방울형태로 축적된다. 이처럼 세포내에 미세한 지방성분이 가득한 거식세포(거품세포)들이 초기 죽상경화병변의 특징적 소견이다. 죽상반내의 거식세포는 많은 성장 인자들과 사이토카인들을 분비하여 병변 진행과 합병에 관여한다. 거식세포는 내막에서 또한 세포증식도 한다.   10여년전에 거식세포 colony-stimulating factor(M-CSF)가 발견되었으며, 이는 단핵구에서 거식세포로 형질 전환되는 여러 단계에 관여하는 중요한 역할을 한다. M-CSF는 거식세포에서 SRA의 발현을 높이고, 사이토카인과 성장인자 합성을 증가시키며, 생존 자체와 세포분열의 자극제로도 작용한다. 실험동물과 사람의 죽상경화 병소에서 M-CSF가 과발현되고 있음이 증명되었다. 죽상경화가 되는 apoE knockout 생쥐나 LDL-receptor knockout 생쥐에서 M-CSF의 발현을 억제하면 병변이 더디 발생하며, 탐식세포 수도 매우 감소한 병소를 형성한다. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF)도 죽상반에서 염증을 증가시킨다. GM-CSF는 사람의 죽상반에서 산화 스트레스와 염증의 잠재적인 원천인 친-산화성 hypochlorous acid을 함유한 myeloperoxidase효소를 가지고 있는 단핵구성 탐식 세포군의 생존을 돕는 역할을 한다.   이러한 예들은 유전자 조작으로 죽상경화를 발현하는 생쥐들을 이용하여 실험실 연구에서  발견된 특정 염증 관련 물질들이 죽상경화발생시 어떻게 관여하는지를 입증해 주고 있다. VCAM-1을 발현시켜 단핵구를 내피세포에 유착시키고, MCP-1를 분비하여 보다 많은 단핵구를 집중시키며, M-CSF를 이용하여 거품세포로 형질 변화하는 초기 죽상경화 병변인 지방선종의 형성에 관여되는 단핵구성 탐식세포와 염증 신호전달체계 통로가 거의 밝혀져 있다.       죽상반의 진행과 합병에서의 염증역활   지방선종의 형성후 초기 죽상반은 보다 복잡한 병변으로 진행됨으로써 결국 임상적으로 증상이 발현된다. 과거에 많은 병리학자들의 노력으로 죽상경화의 진행과 합병을 단계적으로  분리한 바 있으나, 시각을 바꾸어 죽상경화의 진행 단계를 맞추어 보면 그 경계가 불분명해진다.   기존의 분류에 의하면 지방선종은 세포외 기질(extracellular matrix)을 합성해 내는 혈관 근육세포들의 증식이 동반됨으로써 보다 복합 병변으로 진행된다. 병변이 점점 커짐에 따라 혈관 내경이 차차 좁아져 혈류를 방해하여 관동맥의 경우 불안정 협심증과 급성심근경색 같은 임상증상을 발생시킨다. 죽상경화 내막에서 거식세포에서 분비된 성장인자에 의해 병변 크기와 비례하여 혈관 근육세포들의 증식에 대한 자극이 전달되며, 이러한 과정이 필연적이며 점진적인 양식으로 시간을 두고 천천히 이루어지는 것으로 생각되어져 왔다.    1. 죽상반의 파열과 죽상반의 점진적 진행 임상적 관찰 연구에서 기존의 추정에 바탕을 둔 죽상반의 연속적 성장 개념에 의문이 제기되었으며, 증거에 근거를 둔 새로운 죽상반 성장의 개념을 확립하였다. 즉, 사람에서 정기적 추적 촬영한 관동맥 조영술은  병변이 점진적으로 협착이 심해지고 있지 않다는 사실을 보여 주었으며, 어떤 법칙이 없이 예외적으로 병변이 진행되고 있음을 알게 되었다. 그렇다면 죽상반이 왜 갑자기 커지는 것인가? 죽상반의 병리해부학적 관찰로 그 실마리를 풀었다.   현재까지의 증거들로 판단해 보면 죽상반의 물리적 파열이 갑자기 혈전을 만들고 그 결과 죽상반이 갑자기 커지리라 추측하게 하고 있다. 물리적 파열을 3가지 형태로 발생할 수 있다. 첫째, 표면성 미란으로, 내막을 한층으로 덮고 있는 내피세포의 현미경적 탈락이 죽상경화를 유발시켜놓은 동물이나 사람의 경우 흔히 관찰되고 있다. 내피세포가 떨어진 상태에서 그 아래에 collagen과 von-Willebrand factor가 혈액으로 노출되고 그로 인해 혈소판 부착과 활성화가 촉진되어 혈관 내에 혈소판으로 된 혈전의 핵이 만들어진다. 대개가 무증상으로 지나가지만 치명적인 관동맥 혈전의 약 1/4가량은 이러한 표면성 미란에 의해 발생되는 것으로 알려져 있다. 둘째로, 죽상경화의 죽상반내에 만들어진 미세혈관의 파열로 인해 갑자기 죽상반이 커지는 시나리오이다. 죽상반은 신생혈관생성(neo-aniogenesis)으로 미세혈관 통로가 발달된다.   죽상반내의 새로운 혈관은 매우 연약하여 당뇨성 망막증에서처럼 미세출혈(micro-hemorrhage)이 잘 일어난다. 사람의 죽상경화 발생시 죽상반 내의 혈전형성이 되는 증거가 많이 보고된 바 있다. 죽상반내 fibrin과 fibrin-split products 및 hemosiderin의 침착은 죽상반내의 출혈을 반증한다. 죽상반내 혈전형성은 thrombin을 형성하고 fibrinogen의 cleaving과 더불어 혈관근육세포들의 이동과 증식을 자극한다.   Thrombin은 혈소판의 α과립에서 platelet-derived growth factor(PDGF)와 같은 성장인자의 분비를 촉진하고, 그로 인해 혈관 근육세포의 이동과 증식을 더욱 촉진한다. 활성화된 혈소판은 또한 transforming growth factor(TGF)-β를 생성하는데, 이 물질은 혈관 근육세포로 하여금 세포간질의 collagen합성을 하게하는 가장 강력한 자극으로 알려져 있다. 이런 식으로 미세혈관 출혈이 죽상경화의 내막에서 부지불식간에 일어나서 죽상반의 크기가 갑자기 커진다 할수 있다. 셋째로 죽상반 파열의 가장 흔하며 보편적으로 알려진 기전은 죽상반 섬유질 덮개의 파열이며 역시 염증과 관계가 있다.   죽상반의 섬유질 덮개는 혈액응고 단백을 많이 가지고 있는 말초 혈액으로부터 혈액응고 단백을 활성화를 잘 시키는 지방핵(lipid-core)을 격리 보호하는 역할을 하고 있다고 볼 수 있다. 따라서 혈액내 응고 단백질은 섬유질 덮개의 미세한 열창으로 인해 죽상반의 지방핵에 있는 친-혈전성 물질로 잘 알려진 tissue factor에 노출되어  활성화와 동시에 즉시 혈전이 만들어진다. 비록 섬유질 덮개의 파열로 인해 약 3/4의 급성심근 경색이 발생할지라도 실제로는 다른 경우의 죽상반 파열과 마찬가지로 대부분의 경우에는 임상적으로 모르고 넘어간다.   전체 몸의 fibrin용해 기전(fibrinolytic mechanism)이 친-혈전성 상태보다 더 강하면 혈관내 혈전이 형성되어도 혈관을 지속적 꽉 막기 보다는 혈관내 혈류를 유지시킬 정도의 부분적인 혈전이 만들어지기 때문이다. 그러나 상처치유과정에서 혈관내의 혈전 흡수, PDGF의 방출 및 항염증 매체인 TGF-β등이 총체적으로 작용하여 섬유질 조직을 형성하게 된다. 이어지는 혈관 근육세포의 이동 증식과 collagen의 첨가는 병변의 특성이 지방질에서 섬유질로 바뀌게 한다. 즉 병변의 진행이 혈전 형성과 뒤엉켜 있음을 나타낸다. 앞서 언급한 바, 보통 임상적으로는 병변의 진행이 대부분 무증상적으로 진행되며, 해부 병리학적으로는 지방성 죽상반에서 섬유성 죽상반으로 이행된다.     2. 죽상반 파열의 여러 양상과 염증의 역활 죽상반의 표피성 미란에 대해서는 아직 잘 알려진 바가 없다. 염증과 관련된 두가지가 내피세포의 탈락과 관계될 수 있다. 염증 매개물질의 국소적 생성이나 활성화된 killer T 세포의 세포융해공격(cytolytic attack)으로 내피세포가 죽기 때문이며 아마도 apotosis 가 관여하리라 여겨진다. 더불어 염증 매개물질과 산화 지단백은 내피세포하의 기저막을 녹이는 특성을 가진 matrix meralloproteihnases (MMPs)를 발현시키고 활성화할 수도 있다. 따라서, 정상적인 경우에는 내피세포가 세포외 기질을 이용해 내막에 붙어있으나, 염증이 있는 경우에는 내피세포로 하여금 세포외 지질을 녹이는 효소를 많이 생성하게끔 자극할 수 있어 염증이 내피세포를 떨어져 나가게 할 수 있다.   죽상반 내의 미세혈관 형성기전은 아마도 다른 곳의 혈관생성(angiogenesis)와 유사하리라 여겨진다. 죽상반 내의 대식세포를 포함한 염증세포는 혈관 근육세포를 이동 증식시키는 성장인자 분비와 더불어 산성과 염기성의 섬유아세포 성장인자(acidic and basic fibroblast growth factor:aFGF, bFGF)와 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial growth factor:VEGF) 등의 혈관생성 매개물질을 만든다.   죽상반내 미세혈관은 그곳에 출혈로 혈전형성도 하지만 죽상반 성장을 촉진시키는 영양소를 제공하는 기능도 있다. 실지로 실험쥐 모델에서  혈관생성 억제제를 투여하면 미세혈관형성 및 병변의 진행이 억제된다. 따라서 죽상반의 미세혈관이 이중의 효과로 병변을 진행시키는 것이다. 따라서 허혈성 심장에서 측부 혈류를 증가시킬 목적으로 혈관생성 치료법을 사용할 경우에도 기존에 이미 진행되어 있는 관동맥의 죽상경화에 심각한 부작용이 올 수 있으므로 이에 신중한 대처를 고려해야 한다.   죽상반 파열의 중에 섬유질 덮개의 파열의 기전은 비교적 가장 잘 알려져 있다. 세포간질의 collagen 분자들은 섬유질 덮개 안에서 대부분의 tensile strength을 발휘하고 있으며, collagen의 구조적 특성을 통제함으로써 안정성을 유지하고 있다. IFN-γ와 같은 어떤 호염증성 사이토카인은 혈관 근육세포가 collagen을 못 만들게 억제한다. 세포간질 collagen fibril은 보통 proteolytic degradation에  잘 견디나, 세포간질 collagenase들만 triple helical collagen fibril을 구성하는 collagen 사슬을 끊을 수 있다. 사람의 죽상경화반에 MMP-1,8, 13의 3개의 모든 세포간질collagenase가 발현되고 있음이 발표된 바 있다.   세포간질 collagenase에 작용으로 한정된 proteolytic cleavage가 일어나면 gelatinases가 collagen을 계속해서 이화작용(catabolism) 시킨다. 죽상반의 추출물에서 2개의 활성화된  elastase(MMP-2,9)의 발현이 증가되어 있음이 보고된 바 있다. 동맥은 내재적인 MMPs의 길항제인 tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs)을 발현하고도 있다.   그러나 죽상반 내의 collagenolysis (collagenolysis in situ)에 대한 증거로 보아 사람의 죽상반 내에는 TIMPs 작용보다도 collagenase의 작용이 우세하리라 여겨진다. In vitro연구에서는 죽상반에서 IL-1β, TNF-α, CD40 ligend(CD154)등과 같은 염증매개물질이 단핵구성 탐식세포와 내피세포 및 혈관 근육세포로 하여금 MMP발현을 증가시킨다. 병소의 mast cell은 비활성화 MMP proenzyme을 활성화시키는 serine protease와 더불어 MMP inducer인 TNF-α를 분비한다. 여러 연구 결과에서 죽상반 섬유질 덮개내의 collagen 함량이 역동적으로 조절되고 있음을 시사하고 있다. 즉 내막에 염증이 퍼져있으면, 섬유질 덮개의 치유와 물리적 안정에 필요한 새로운 collagen을 만드는 혈관 근육세포의 수가 줄어들고, 활성화된 MMP의 과발현으로  collagen 파괴가 많아진다. 그 결과 섬유질 덮개의 collagen matrix가 파괴되어 점차 구조적으로 취약해지고, 혈역학적 스트레스에 노출되면 견디지 못해 결국 파열이 일어나게 된다. 따라서 병리학자들은 섬유질 덮개의 두께를 죽상반 안정성의 지표로 이용하여 두꺼운 경우는 안정적이며, 얇은 경우는 매우 파열에 취약한 것으로 판정한다.     염증야기 위험요소   비록 염증이 죽상경화의 병태생리에 중심적 위치에 있다는 개념이 점차 받아지고 있으나 상당부분의 내용은 아직 증거가 불충분하다. 과거 수십년간 죽상경화는 대부분 지방이론(lipid hypothesis)에 근거하고 있었다. LDL콜레스테롤은 의심할 여지없이 죽상경화에 중요한 역할을 하고 있으며, 실제로 초기 죽상경화 시작의 여러 과정에 충분한 증거가 제시되고 있다. 그러나 미국에서 이미 병을 앓고 있는 대부분의 사람들은 정상인의 평균치의 혈중 콜레스테롤치를 나타내고 있다.   물론 옛날 농경사회에서의 동물과 사람 자료로 추정해볼 때 선진국 사람의 평균 콜레스테롤치는 진정한 의미에서의 정상치보다 아마 훨씬 높은 것은 인정하는 바이다. 그러나 LDL을 목표로 하여 치료하는 경우 효과적으로 5년간 치료를 통해 기껏해야 1/3 정도에서만 관동맥 위험도를 감소시킨다. 보다 일찍 또는 긴 시간의 지질 강하제 치료가 추가적으로 위험성을 더 줄일 수 있을 것이다. 특이할 만한 사항은 LDL이외의 위험요소를 줄여도 역시 죽상경화를 완화시킬 수 있다는 것이다.   새롭게 제시되는 죽상경화의 위험요소의 기여도는 콜레스테롤 보다 못하며, 그 역할을 확인하기 위해 추가적인 연구가 필요한 실정이다. Lipoprotein(a), homocysteine, herpesvirus와 chlamydia pneumonia와 같은 감염원, 혈압상승 호르몬인 angiotensin II에 의해 야기된 산화 스트레스 등이 이에 속한다. 호염증성 및 호산화성 자극으로서의 angiotensin II에 관한 견해는 고혈압에서 흔한 합병된 죽상경화를 설명해주는 적절한 기전으로 여겨지고 있다. 인슐린 저항성과 당뇨는 비만과 연계되어 있어 ‘대사증후군’의 관점에서 볼 때 죽상경화의 가장 중요한 위험요소로서 부상하고 있다. 지방조직자체가 사이토카인을 분비하여 인슐린 예민도를 떨어뜨리며 전신적인 호염증성 자극을 준다.   대사증후군에서 LDL치는 흔히 높지 않으나 LDL은 보다 크기가 작아지고 밀도가 증가해짐에 따라, 보다 쉽게 혈관 벽으로 침투하여 산화되어 염증을 야기하게 된다. 특징적으로 중성지방(triglyceride)이 높아짐과 동시에 HDL이 낮아져 그로 인한 내재적 항염증 및 죽상경화 보호기전도 약화된다. HDL은 간으로 콜레스테롤을 회수함과 더불어 항산화효소인 paraoxonase와 혈소판활성화인자 acetyl hydrolase를 제공함으로써 항 죽상경화물질로 작용하고 있다. 당뇨에서 지속적인 고혈당은 또 다른 혈관염증을 야기물질인 advanced glycation end-products(AGE) 형성을 가속시킨다. 그러므로 LDL에 의한 작용과 더불어 많은 새로운 위험요소들이 염증을 증가시킴으로써 죽상경화 발생을 가속시킬 수 있다.       치료목표로서의 염증   죽상경화의 병인론에서 염증의 중추적인 역할을 이해함으로써 이 병의 예방과 치료에 새로운 시도가 예상된다.  최근 많은 사람을 대상으로 한 다기관 임상시험에서 아스피린과 베타차단제 이외에 몇 개 약물이 심근경색의 재발이나 사망을 예방하는 효과가 기존에 알려진 약리학 효과와 상관없이 있다고 발표되었다. Statins, angiotensin-converting enzyme(ACE) inhibitors, angiotensin-II receptor blockers(ARBs) 및 fibrates(activators of peroxisome proliferators-activated receptor(PPAR)-α)등을 들 수 있다. 임상 연구에서의 이들 약제들의 사용으로 얻은 효과가 이번에는 역으로 기초 연구에 영향을 주어 죽상경화에서의 염증 역할을 보다 명확히 밝힐 수 있는 기회를 제공할 수도 있으리라 생각한다.   예를 들어, statins는 콜레스테롤합성 억제 이외의 다른 생화학적 효과 중에 small G 단백변형에 중요한 farnesyl-pyrophosphates나 geranylgeranyl-pyrophosphates와 같은 isoprenoid 중간대사물질의 생성도 차단하며, 이러한 효과가 임상적 효과와 연관성이 있으리라는 가정하에 많은 실험실 연구가 진행되고 있다. Statin의 ‘pleiotrophic’ 효과로는 항 염증작용으로 백혈구의 유착감소와 더불어 거식세포의 증식 및 활성화 억제 , metalloproteinase생성 억제, tissue factor 친 응고제 유전자 발현억제 등을 들 수 있으며, 직접적인 항 염증효과로 인한 statins의 임상효과의 정도는 아직 논란의 여지가 있다. 죽상경화와 연관된 염증을 감소시킨 많은 세포 실험의 연구 결과에서 사용한 statin의 실제 농도는 임상적으로 사용하기 불가능한 고농도에서 얻어진 경우가 흔하다.   또한 대부분의 다른 statin과 달리 세포내로의 불투과성을 의미하는 친수성이 높은 pravastain은 실험실에서 그러한 효과가 없으나 여러 임상연구를 통해 심혈관 위험성을 감소시키는 효과가 증명된 바 있다. Statin은 분명 죽상반을 가진 환자에서 CRP을 이용해 측정한 바 염증을 억제한다. 그러나 염증 억제 정도는 환자에서 LDL하강 정도와 잘 일치하지 않으며, 이는 항염증작용이 단순히 지질강하효과에 무관하다는 것을 시사할 수 있다.   감소된 LDL이 statins의 모든 효과를 설명하지 못하는 것처럼, 최근 임상연구에서  angiotensin II signalling의 차단으로 인한 효과가 강압 효과로 모두 설명할 수 없음을 보고하고 있다. 실제로 angiotensin II의 작용은 혈관수축이외에도 다양하다. 현재 angiotensin II가 호염증성 매개체로 작용하고 ‘honorary’ 사이토카인 범주에 넣을 수 있는 증거가 많이 보고되고 있다. 즉, 이 peptide는 내피세포로 하여금 VCAM-1과 MCP-1을 발현케 할 수 있으며, 혈관근육세포가 IL-6를 생성케 할 수 있다.   당뇨나 인슐린 저항성이 있는 환자 군에서 fibrate제재의 사용으로 인한 임상적 효과가 증명되어 PPAR-α 통로에 관심이 높아지고 있다. PPAR-α의 발현은 HDL의 중요한 apoprotein인 apoA1의 합성을 증가시켜 궁극적으로 죽상경화 발생과 연관된 항염증작용이 있음을 밝혀진 바 있다. 죽상반의 세포들로 하여금 VCAM-1과 tissue factor의 유전자 발현을 감소 시키고, co-activator와 경쟁함으로써 결과적으로 NFκB의 활성화를 방해하여 항염증작용이 나타나는 것으로 여겨진다.   이들 임상연구에서는 기존의 치료제가 예상하지 못한 항염증작용이 있음을 보여주고 있다. 염증통로가 밝혀짐으로써 미래의 치료가 현재치료의 효과와 더불어 직접적으로 염증의 effectors에 적중시킬 수 있는 가능성을 높이고 있다.   예상할 수 있는 목표들로는 감염원과 같은 염증의 proximal triggers, NFκB와 같은 염증의 중심적 signaling hubs, MMPs와 adhesion molecule 등과 같은 distal effectors 등을 들 수 있다.  죽상경화와 같은 만성 질환에서 NFκB 전사통로를 목표하는 것은 정상인의 방어에서 염증과 내재적 면역에서 결정적인 역할을 NFκB가 하기 때문에 임상적으로 불가능해 보인다. 염증의 distal effectors는 매우 다양하기 때문에 특징 effector 하나만의 차단으로 질병과정을 효과적으로 변화시키기 어려우며, 여러 effector의 광범위한 차단은 NFκB 활성화를 차단과 같이 생체 방어에 역시 장애를 초래할 수 있다. 따라서 죽상경화의 염증차단을 위해 유망한 전략으로는 proximal triggers를 목표하는 것으로 판단된다.     위험요소의 측정으로서 염증 역할과 전망   앞서 언급한 바, 많은 환자에서 관동맥 질환이 지단백 검사상 특별히 높지 않아도 발생한다.  임상적 효과가 증명됨에 따라 심근 경색의 1차예방이 필요한 경우를 선별하기 위한 필요성도 높아지고 있다. 병인론적인 의미에서 죽상경화에서의 염증의 증거가 확실해짐에 따라 혈액내 염증 표식자가 위험요소의 표식자로서 전통적인 위험인자와 더불어 관심이 높아지고 있다. 이들 표식자중에 하나인 CRP는 심혈관질환의 강력한 지표 중의 하나로 증명되었다.   혈중 CRP는 IL-6과 같은 염증성 사이토카인의 반응에 의해 주로 간에서 합성되는 급성기 반응물질의 하나로서 증상이 없는 사람들에서도 전향적으로 관동맥 사건을 예측할 수 있다. 위험을 예측하는 새로운 지표로서 많은 검사 항목이 있으나, 임상적으로 사용하기 위해서는 몇 개의 기준에 맞아야 한다. 표식자는 수치가 표준화되어 있어야 하고 반복적 검사가 가능해야 하며,   혈중 반감기 등이 길어서 안정적인 수치를 나타낼 수 있어야 한다. 또한 전향적 연구에서 알려진 바와 같이 지질검사와 같은 이미 확립된 지표에 의한 위험도를 평가하는 데 추가적으로 사용할 수 있어야 한다. 이런 면에서 CRP는 현재 건강한 사람들에서 예방치료에 대한 필요성을 평가하기 위한 임상적 연구를 시행하기 위한 적절한 표식자라 생각된다. 이제 우리는 21세기를 맞이하여 머지않아 죽상경화라는 질병에 염증 기초 실험실 지식을 임상적으로 접목시켜 적용함으로써 환자들은 물론 보다 근본적으로 건강한 사람을 대상으로 해서도 경제적인 예방의학적 진료를 시행함으로써 보다 높은 차원의 새로운 시대의 의술을 적용할 수 있으리라 전망하는 바이다.              [출처 : DiaTreat Vol4. No2.]