[소아과] 새로운 DTP 혼합백신의 면역원성과 이상반응

강 진 한 가톨릭대 의대 성모자애병원 소아과 Jin-Han Kang, M.D. &Ph.D. Dept. of Pediatrics, Our Lady of Mercy Hospital, The Catholic University College of Medicine

혼합백신   1.혼합백신의 정의 과거에 혼합백신 접종은 한 가지 이상의 백신을 접종 부위를 달리하여 동시 접종을 시행하는 접종 방법(associated vaccination)으로 정의되었으나, 최근에는 한 가지 이상의 백신을 동시접종 함에 있어 백신을 동일 주사기에 넣고 접종할 수 있는 백신을 혼합백신으로 정의한다. 이러한 혼합백신에는 동결건조 백신과 액상 백신을 혼합하여 접종하는 형태와 액상 상태로 혼합되어 접종하는 혼합백신이 있다.   2. 혼합백신의 이점 새로운 백신의 개발이 급속도로 확장되면서 기본적으로 접종해야 하는 백신의 종류가 늘었고 또한 접종 방법이 변화하면서 예방 접종이 점차 복잡화하는 경향이 있다.   이러한 문제점을 해결하는 방법으로 혼합백신의 사용 요구가 팽대되고 있다. 이는 혼합백신은 접종횟수를 줄여 과다한 접종에 의한 주사 회수를 줄일 수 있고, 복잡한 백신 접종스케쥴을 단순화하여 결과적으로 접종율을 높일 수 있으며, 개별백신 접종에 의한 방문횟수가 감소하고 제조원가의 감소에 따라 접종가격 인하의 효과가 있고, 백신 보관에 공간과 편이성이 있는 이점이  있기 때문이다.   3. 혼합백신의 문제점 혼합백신은 제조과정이 개별 백신에 비해 복잡하고 다양한 면역보강제, 보존제, 안정제, pH 조건 등에 의해 접종 후 면역원성이 개별 백신에 비해 감소 될 수 있는 우려와 이상반응 증가에 대한 우려가 있고, 백신 효율성 기간의 감소에 관한 우려가 있어 이런 문제점을 궁극적으로 개별 백신과 임상적으로 모두 비교 검증한 다음 실제 사용이 가능하다.   예를 들어 DTaP-Hib-IPV 백신의 면역원성을 검증하기 위하여는 DTaP-Hib와 IPV, DTaP-IPV와 Hib, 그리고 각각 DTaP, Hib, IPV에 대한 면역원성을 최소한 200에서 500명 정도의 연구 대상아를 통하여 결과를 얻어야 하고, 또한 생산 번호별 비교 면역원성 연구를 역시 200~500명에서 실시하여 최종적으로 평가하여야 하므로 결과적으로 혼합백신이 실제 사용되기까지는 단독 백신에 비해 많은 어려움이 있다.   4. 혼합백신의 접종 원칙 백신 대상 감염질환에 대한 역학적 배경을 토대로 일차적으로 혼합백신의 접종 간격과 접종 횟수에 대한 검증을 통하여 최종 결정을 하여야 하는 데 일반적으로 항원이나 톡신을 이용한 불활화 사백신은 기초접종으로 3회 접종하고 추가 접종을 1회 하는 원칙을 혼합백신에도 적용하고 있으며, 적합한 접종 간격을 비교 연구 하여 결정한다. 현재까지 혼합백신의 접종 간격에 관한 연구 결과를 종합하여 보면 기초접종에 있어 최소한 2개월 이상의 간격을 유지하여야 좋은 면역원성을 얻을 수 있고 필요에 따라 3회 기초 접종보다 1회 더 접종할 경우 뚜렷한 방어면역이 획득된다는 보고들이 있다. 그리고 1세 이전에 이런 접종이 이루어지는 것이 제일 적합한 접종 방법임이 확인된 바 있다.     DTP 혼합백신   1. DTP 혼합백신의 발달 Gustav Ramon이 1920년대에 디프테리아 백신(diphtheria toxoid)과 파상풍 백신(tetanus toxoid)을 혼합한 최초의 DT 백신을 개발하였고, 2차 세계대전 시기에 백일해 전세포 사백신을 혼합한 DTwP 백신이 개발되었다. 이 DTwP 백신은 최초의 혼합백신으로서 1940년대 중반에 생산되어 현재까지 전 세계적으로 사용되고 있는 매우 유용한 백신으로서 이 백신의 광범위한 사용으로 인하여 디프테리아, 파상풍, 백일해의 세계적인 대유행은 소실되었으나 중증 이상반응에 관한 문제점으로 인하여 DTwP와 효율성이 같으나 보다 안전한 새로운 DTP 백신의 개발이 1960년대부터 요구되기 시작하였다.   이런 측면에서 B. pertussis의 병원성 항원과 면역원성 항원의 연구가 점차 확산되었고, 결과적으로 이들 항원을 순수 정제한 새로운 백일해 백신인 정제 백일해 백신(acellular pertussis vaccine; aP)이  1977년 일본의 Sato들에 의해 개발되었다.   이후부터 DTaP 백신에 관한 연구가 활발히 진행되었으며 1990년대에 와서 3개 이상의 항원을 포함하는 다양한 종류의  DTaP 백신들이 개발되어 장기간의 임상연구를 통하여 이들 백신의 사용이 전 세계적으로 확산되었다.   2. 새로운 DTP 혼합백신의 개발 현황 새로운 DTP 혼합백신의 개발 원칙은 1세 이전에 시행되는 기본 백신을 DTP백신과 혼합하여 복잡한 접종스케쥴을 단순화하여 접종을 위해 방문하는 횟수와 주사로 접종하는 회수를 줄임으로써 접종률을 높이는 방향으로 이루어지고 있다.   즉, DTP 백신에 1세 이전에 접종하는 B형 간염 백신, 폴리오 백신, Hib 백신, 폐구균 백신 등을 혼합하는 것으로서 현재까지 개발된 DTP 포함 혼합백신은 다음 표와 같다. 그리고 DTP를 포함하지 않은 혼합백신으로는 대표적으로 MMR백신이 있고 최근에 HB-Hib 백신, HB-HA 백신이 일부 지역에서 사용되고  있으며, MMR 백신에 수두백신이 혼합된 MMR-V 백신의 개발되어 실제 사용이 이루어질 전망이다.   3. 새로운 DTP 혼합백신의 면역원성과 이상반응 1) Hib 포함 DTP 혼합백신 PRP-T, PRP-D, PRP-OMP의 Hib 백신 모두 DTaP 백신과 혼합한 상태로 접종할 경우 기초접종에서 개별 접종할 때와 달리 항체생성이 감소된 결과를 보였으나, 이때 얻어진 항체는 방어면역이 있는 항체(anti-PRP titer가 ≥0.15 μg/mL)이고 12개월~15개월에 Hib 추가접종 때까지 이 방어면역이 유지되며 추가접종을 실시할 경우 A면역기억반응(immunogenic memory response)에 의해 개별접종 때와 같은 면역항체가 생성되므로 어느 조합의 DTP-Hib 혼합백신이든 1세전에 생후 2개월 이후부터 2개월 이상의 간격으로 3회 접종하고, 생후 12~15개월에 Hib 백신을 추가접종하면 기존의 DTaP와 Hib 백신을 개별적으로 접종한 경우와 동일한 방어면역 효과를 얻을 수 있다.   그리고 많은 연구 결과 이런 형태의 혼합백신은 개별백신과 비교하여 접종 후 이상반응에 차이가 없음이 확인되었다.   2) IPV 포함 DTP 혼합백신 DTaP와 IPV가 혼합된 백신을 1세 이전에 생후 2개월부터 최소 2개월 이상의 간격으로 3회 접종할 경우 D,T,P의 면역원성과 IPV의 면역원성은 개별접종 때와 동일함이 입증되었고, 생후 2세 또는 4~6세 사이에 추가접종을 실시했을 경우에도 모두 개별접종 때와 같은 면역원성이 획득이 이루어진다.   그리고 이상반응 역시 개별접종 때와 차이가 없다. 1998년부터 이런 혼합백신이 전 세계적으로 광범위하게 사용되고 있다.   3) HB 포함 DTP 혼합백신 이 혼합백신에 포함된 B형 간염백신은 유전자재조합 B형 항원이고, 이 혼합백신으로 생후 2, 4, 6개월 접종한 결과 D,T,P 면역원성에 영향을 주지 않으며 B형 간염 백신을 0, 1, 6개월에 접종한 경우와 비교하여 본 결과 98~100% 정도로 거의 동일한 면역원성이 있음이 확인되어 수직감염의 위험이 없는 소아에게 적용하는 방법이 추천되고 있으며, 역시 개별접종과 비교해볼 때에 이상반응에도 차이점이 없다.   최근 출생 직후에 B형 간염 백신을 접종한 영아에게 연속적으로 B형 간염 포함 DTP혼합백신을 2, 4, 6개월 간격으로 접종한 군과, 출생 직후 B형 간염 백신을 접종하지 않은 군의 면역권성과 안전성을 비교한 결과 두 군에서 B형 간염 면역항체 획득에도 문제가 없었고 출생 직후 B형 간염 백신 접종을 맞은 경우에서 이상반응이 비교군과 차이점이 없음을 확인하여 이런 유형의 혼합백신 활용 폭이 넓어졌다.   4) HIb, HB, IPV가 혼합된 DTP 백신 앞서 설명한 내용의 Hib, HB, IPV이 포함된 DTP 혼합백신의 경우와 동일하게 D,T,P의 면역원성과 Hib, HB, IPV의 면역원성이 동일하고, 이상반응에 관한 연구 결과도 특이한 차이점이 없어 DTaP-HB-Hib, DTaP-IPV-Hib, DTaP-IPV-HB-Hib 백신이 현재 1개국 이상에서 사용되고 있다.   5) 새로운 성인형 DTP 백신 현재 DTP 백신을 소아에게 접종하고 성인에서 디프테리아와 파상풍의 방어면역을 유지하기 위하여 성인형 Td 백신을 10~12세부터 10년 간격으로 접종하는 것을 권장하고 있다. 국내의 경우 이런 접종법을 90년대부터 접종지침으로 결정하였으나 실제 Td백신의 국내 도입이 이루어지지 않아 실행되고 있지는 못하고 있다.   그러나 디프테리아와 파상풍의 연령별 면역역학 연구 결과 디프테리아는 30대부터, 파상풍은 20대부터 방어면역의 유지가 필요한 정도(예방접종이 필요한 정도)로 방어면역 항체가 급격히 낮아지는 것이 확인되어 이 Td 백신의 도입이 시급한 실정에 있고 이로 인하여 Td 백신의 도입이 곧 이루어질 것으로 예상된다.   그러나 백일해의 경우 최근 소아 백일해의 원인이 되는 성인 백일해의 유병률이 높다는 것을 많은 역학 연구에서 밝힌 바 있어 aP 백신을 통한 성인 예방접종의 필요성이 대두되고 있다. 이런 측면에서 최근에 dTaP와 같은 성인형 DTP 백신을 6세 또는 10세부터 접종하여 근본적으로 이들 질환을 예방하고자 하는 움직임이 있고, 실제 핀란드의 경우 dTaP 백신을 6세부터 접종하는 임상연구가 실시되고 있는 데 이 지역에서는 이러한 dTaP 백신 접종을 통한 백일해균에 대한 조절이 근본적인 백일해의 근절 방안임에 기초하여 접종을 기본적으로 실시할 예정이라 한다. 이 dTaP 백신은 현재의 Td 백신에 소아 접종량보다 적은 양의 aP 백신을 혼합한 백신이다.   [출처 : DiaTreat Vol.3 No.2]