[혈액종양내과] 림프종의 새로운 치료 Innovative Treatment of Lymphoma

홍 영 선  가톨릭의대 여의도성모병원 종양내과 Young-seon Hong, M. D. & Ph.D. Dept. of Internal Medicine, St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine

서  론   악성 림프종 진단 후 처음 시도하는 항암제 치료에 반응을 보이지 않거나 일단 반응 했다가도 짧은 간격을 두고 재발하는 환자의 경우에는 보다 강력한 다른 항암제 치료를 시도해 보지만 잘 반응하지 않거나 일단 반응을 보였다가도 다시 자라게 되어 결국 악성 림프종으로 사망하게 된다. 이런 경우 고용량 항암화학요법과 조혈모세포 이식이나 골수 비파괴 동종이식, Rituximab과 같은 단클론항체, dendritic cell을 이용한 면역요법과 종양백신 치료 등의 적극적인 치료법들이 환자에게 도움을 줄 가능성이 있으며 이에 대한 고찰을 해 보는 것은 의미 있는 일이 되겠다.     고용량 항암화학요법과 자가 조혈모세포이식   자가 조혈모세포이식은 보통 사용하는 항암제의 강도와 비교하여 5∼10배나 강한 고용량의 항암제나 항암제-방사선 치료로 잘 죽지 않는 암 세포를 제거하는 방법이며 이러한 치료시 부작용으로 발생하는 조혈기능의 억제를 막기위해 환자 자신의 골수나 말초혈액 내에 있는 조혈모세포를 모아서 냉동 보존했다가 고용량의 항암제 투여 후 다시 주입하는 방법이다. 표준 용량의 항암화학요법에 비하여 상당히 반응률이 높게 보고되고 있어 백혈병, 호즈킨병, 비호즈킨 림프종, 신경 아세포종을 가지고 있는 환자 중 적절한 조건을 갖춘 경우 최선의 치료법으로 인정되고 있으며 최근에는 유방암, 소세포성 폐암, 육종, 뇌종양 등에서도 좋은 성적이 보고되고 있다.   1978년 Appelbaum 등이 비호즈킨 림프종 환자에서 고용량 항암화학요법과 자가 골수이식을 시행하여 완치됨을 보고한 이후 점차 이 치료법의 사용이 확대되고 있다. 자신의 골수를 사용하기에 적합하지 않은 상태에 있는 다양한 종류의 암 환자들에게는 자신의 말초혈액 조혈모세포 이식이 고용량 항암화학요법 후 골수이식을 대치할 수 있는 방법이다. 자가 말초혈액 조혈모세포를 사용하는 것은 자가골수를 사용하는 것에 비하여 여러 가지 장점을 가지고 있는데, 전신마취를 사용하지 않고 조혈모세포를 얻을 수 있으며, 조혈모세포 내에 암세포의 오염을 줄이면서도 고용량 항암화학요법 후 조혈기능 회복이 더 빨라 수혈의 요구가 줄고 입원기간이 짧아졌고, 골수에 암이 전이되어 있거나 골수 섬유화증이 있는 환자에서도 조혈모세포 이식을 시행할 수 있다는 점 등이 그것이다.   최근 Philip 등은 100명의 비호즈킨 림프종 환자를 대상으로 고용량 항암화학요법을 시행한 바,  재발 후 이식 전에 시행한 구제요법에 반응하는 환자들의 경우 반응하지 않는 환자 등에 비하여 3년 생존율이 의미 있게 연장되었고, 일차치료에 불응하는 경우는 예후가 아주 나쁨을 보고 하였다. 적절한 대상이 되는 환자들의 경우 고용량 항암화학요법과 자가 조혈모세포 이식이 도움이 됨을 시사하였고, 전반적으로 40% 전·후의 3년 생존율을 보고하고 있다. 고용량 항암화학요법의 종류를 변화하여 다시 사용되고 있으며 비슷한 정도의 생존율을 보고 하고 있다. 한국의 국민건강보험에서는 악성 림프종 환자에게 시행하는 고용량 항암화학요법과 자가 조혈모세포이식을 사전 심사해 제한된 범위 내에서 급여를 허용하고 있다(Table 1).   고용량 항암화학요법과 자가 조혈모세포이식은 동종 골수이식에서 경험하는 여러 가지 합병증이 발생되지 않으며 난치성 악성 림프종을 치료하여 생존기간을 늘이는 가장 강력한 치료법 중의 하나이긴 하지만 아직도 치료 자체로 인한 사망률이 보고되며 많은 비용이 소요되는 반면, 재발율이 높아 전체 생존을 많이 증가 시키지는 못하며 완치를 보장하는 치료는 아니라는 것이 문제점으로 지적되고 있다. 따라서 치료효과를 높이고 재발율을 낮출 수 있는 방법이 절실히 요구되며, 보다 더 효과적인 항암제의 개발이나 선택, 이식후 면역요법의 추가, CD34+ 세포의 선택 및 유전자 요법을 이용한 조혈모세포의 정화, 이식편대 숙주반응의 유발 등에 대한 연구와 적용이 필요하겠다.     골수 비파괴 동종 조혈모세포이식 (Non myeloablative allogeneic stem cell transplantation, NST; mini-allogeneic transplantation, 미니 동종이식)   악성 림프종 환자를 대상으로 하는 고용량 항암화학요법 후에 형제의 조혈모세포를 투여하여 조혈기능을 회복시키는 동종 조혈모세포이식은 자가 조혈모세포이식에 비하여 보고가 그리 많지 않다. 그러나 동종 조혈모세포이식에서는 공여자로부터 유래하며 면역능력이 온전한 T 림프구와 환자의 종양세포 사이의 면역반응 (이식편대 종양반응, Graft Versus Tumor Reaction, GVT)이 치료효과를 나타내는 주요 기전의 하나이며, 그로 인해서 백혈병의 치료에서는 자가 조혈모세포이식이나 일란성 쌍생아 사이의 동종골수 이식에 비해 형제간의 동종 조혈모세포이식 후에 재발이 훨씬 적은 것으로  알려져 왔다.   또 1987년 Slavin 등이 보고하였고 이어 여러 연구자들이 발표 한 바와 같이 동종이식 후 재발하여 치유가 불가능 하리라고 생각되었던 환자들이 공여자의 림프구를 추가로 주입(Donor Lymphoma Infusion : DLI)할 때 호전되는 빈도가 높다. 이러한 소견들로 보아 동종 조혈모세포이식의 주요 치료능력은 이식 전에 투여되는 전처치의 일부인 고용량의 세포독성 항암제가 물리적으로 암세포를 제거하는 효과와 함께 T 세포가 주로 작용하여 일으키는 GVT의 효과로 생각된다. 위의 근거들에 골수를 파괴하지 않고 공여된 골수에 대한 거부반응만을 없애는 정도의 골수 비파괴 항암요법을 사용하여 혈액에서 가동한 공여자의 조혈모세포를 생착시키는 NST가 행해지고 있다.   면역은 억제하되 골수 손상은 주지 않는 정도의 치료를 통해 NK 세포 등이 암세포를 타인으로 인식하여 항암제에 내성을 얻어 살아 남아 있는 림프종 세포를 제거하기를 기대한다. 내성이 더 강한 환자의 경우에는 이식 후 부가적인 DLI를 필요로 하며 이 과정은 외래에서도 가능하다. DLI는 rIL-2 주입을 같이 하거나 체외에서 rIL-2로 활성화된 공여자 림프구를 사용함으로써 효과를 증대할 수 있다고 알려져 있다. 사용 가능한 조혈모세포로는 HLA형이 일치하는 형제나 타인의 조혈모세포는 물론 haploidentically mismatched family member의 조혈모세포가 있다.   이러한 조치는 고령자에게도 시행이 가능하여 시술 대상 환자 연령의 상한선이 없으며 치유 불가능한 상태의 혈액 질환들 뿐 아니라 악성 림프종이나 다른 치료법이 없는 전이성 유방암, 신장암 등의 악성 종양에도 적용이 가능하다. 따라서 이 치료법은 악성 림프종 환자 중 고용량 항암화학요법과 자가 조혈모세포이식 후에 재발하였거나, 쉽게 재발이 가능한 고위험군, 자가이식을 받기에 적합하지 않은 고령자나 건강상 결함을 가지고 있는 환자들을 대상으로 연구가 진행되어야 할 것이다.     Rituximab   CD20은 B세포 림프종의 90%에서 발현되므로 이 림프종에 대한 면역치료의 좋은 목표가 된다. Rituximab은 CD20에 대한 키메라 항체로 Fc 부분이 사람의 항체의 Fc로 대치되어 있는 생쥐 항체이며, 이렇게 하여 Fc 부분의 사람 보체 및 표적세포와의 반응 효율은 높이는 반면, 생쥐항체 부분의 면역학적 반응은 줄여 부작용이 적어지도록 개발되었다. 1997년 12월 미국의 FDA에서는 Rituximab을 CD20 양성 low-grade 악성 림프종 환자 중 1차 치료에 불응하거나 재발한 경우 치료에 사용하도록 공인하였다.   Rituximab은 complement dependent cytotoxicity (CDC), antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC), apoptpsis 등의 기전에 의하여 작용하는 것으로 알려져 있다. 또 interleukin 10의 autocrine 또는 paracrine loop을 차단시켜 STAT3의 활성을 감소시키고, 그 결과 bcl-2의 발현의 감소로 인하여 항암제에 대한 감수성이 증가된다는 설명도 있다. Stanford 대학의 Maloney등의 2상 임상시험과 McLaughlin 등의 3상 다기관 임상 시험을 포함한 여러 연구를 통하여 재발성 불응성 indolent lymphoma의 치료에 Rituximab 단독으로 50% 전후의 반응이 확인되었고, 화학요법과의 병용연구에서는 더 높은 반응을 보여 병합치료제로서의 효과가 입증되었다. 새로 진단된 림프종 환자에서도Rituximab의 효과가 검증되어 70% 전후의 반응이 보고되었다.   Aggressive lymphoma에서도 Rituximab 치료로 30∼35%의 반응률을 얻는 것으로 보고되어 있고 (Table 2), 기타 림프 증식성 질환의 연구에서도 효과가 보고되고 있다.   Dendritic cell treatment and tumor vaccine   환자 자신의 면역체계의 능력과 특이성을 작동시켜 암을 치료하는 것이 가능하다는 사실이 알려지면서 암의 면역치료에 대한 관심이 점차 늘어나고 있다(Table 3).   그러한 접근의 하나로서 독특한 표현형을 보이며 매우 강력한 antigen presenting cell인 골수에서 유래된 수지상 세포(dendritic cells) <Fig. 1>을 사용하여 종양연관 항원(tumor-associated antigens, TAA)을 노출시켜 종양에 대한 특이 면역을 일으키는 방법이 사용되고 있다.   이러한 전략은 동물실험에 기초를 두고 있는데 수지상 세포를 체외에서 종양항원에 노출시켜 암을 가지고 있는 동물에게 다시 주입함으로써 T 림프구를 매개로 한 종양파괴를 유도할 수 있었다. 이러한 결과를 관찰한 뒤 암 환자에게 항원 노출 수지상 세포를 치료용 vaccine으로 주입하여 면역학적, 임상적 효과를 관찰하도록 계획된 임상시험을 시행하게 되었다. 이러한 임상시험은 악성 림프종, 악성 흑색종, 전립선 암 등에서 희망적인 결과를 보였으며 그로 보아 수지상 세포의 항원 제시능력을 이용한 면역 치료는 궁극적으로 효과적이며 인체에 발생하는 암의 치료에 광범위하게 적용이 가능하다.    Low-grade 악성 림프종은 다소 성숙된 B 림프구에서 발생하는 암이다. 따라서 이 림프종은 CD19, CD20 표식자와 세포 표면 IgG를 발현하고 있다. 이 면역글로불린 idiotype은 종양마다 다르게 발현하며 면역치료의 대상이 되는 종양특이 항원이 될 가능성이 있다.  Low -grade 악성 림프종은 IgH-bcl2 유전자 재배열을 가지고 있으며 그 결과 발생하는 부적절한 bcl2의 발현이 비정상적 림프구 집단의 지속적인 생존을 가능하게 한다. IgH-bcl2 유전자 재배열은 PCR 방법으로 진단이 가능하며 100만개의 정상세포 속에 섞여있는 1개의 암세포를 발견하는 능력을 가지고 있다. 이 질환의 치료로 적은 용량의 항암제나, CD 20 단클론항체를 이용한 면역요법, 이 항체를 방사성 동위원소와 혼합하여 사용하는 방법, 골수 비파괴 동종이식을 통하여 이식편대 암반응을 유도하는 방법 등이 사용되어 왔다. 종양에 발현되는 면역 글로불린 idiotype에 대한 단클론항체를 만들어 투여하거나, 이 종양 면역글로불린 idiotype을 분리하여 환자가 완전반응 또는 최소 질환상태에 있을 때 주입하여 면역반응을 유도하는 방법 등이 시도되고 있다.   인체 혈액 수지상 세포와 개체 종양의 면역 글로불린 idiotype을 사용하여 환자에게 vaccination한 뒤 림프종을 제거할 수 있는 T 림프구 반응을 얻었으나 이는 지속적인 효과를 보이지 못했으며, 반복적 vaccination이 없어 T 림프구 반응이 지속되지 않았는지, 아니면 종양이 idiotype을 변화시켜 면역학적 조절을 피해가는지는 아직 확인되지 않았다.   악성 림프종의 최소 질환상태에서 조혈모세포를 얻어놓고 동시에 말초혈액 수지상 세포를 분리하여 종양연관항원과 함께 배양하여 냉동 보존하였다가 고용량 항암제와 조혈모세포 이식을 CD20 단클론 항체와 연속적으로 또는 동시에 실시한 다음, 3개월 정도 지나면 수지상 세포를 사용한 vacciantion을 시행한다는 치료계획이 시행되고 있다는 보고도 있다.   [출처 : CDMC Vol.2, No.1]