[혈액종양내과] NK/T세포 림프종의 치료 Management of NK/T Cell Lymphoma

김 원 석  성균관의대 삼성서울병원 혈액·종양내과 Won-seog Kim, M. D.&Ph.D., Division of Hematology-Oncology, Dept. of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine

최근 10여년간 악성 림프종의 분류는 매우 빠른 속도로 변하고 있으며, 이중 관심을 받고 있는 부분의 하나가 NK/T-cell lymphoma이다.  NK cell lymphoma는 Epstein Barr virus(EBV) 감염과 밀접한 관계를 가지며,  특징적인 지리학적 분포를 보이는데, 국내를 비롯하여 동아시아 지역, 중남미 등에 높은 빈도로 발현하며, 서구에서는 그 빈도가 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 고 등의 보고에 의하면 국내는 서구의 보고와 달리 T/NK cell에서 기원하는 악성 림프종이 전체 악성 림프종의 25%를 차지하며, 저자의 경험에 의하면, REAL 분류에 따랐을 경우 NK cell 기원의 angiocentric lymphom가 T/NK 세포 기원의 악성 림프종 중 약 30%를 차지한다.   NK-cell lymphoma는 REAL 분류에서는 angiocentric lymphoma의 category에 모두 포함되어 있었으나, 이에는 전혀 다른 임상상을 갖는 질환들이 포함되어 있음은 이미 오래전부터 알려져, 새로운 분류의 필요성이 강조되어 왔다.   Mature NK cell로부터 발생하는 악성 질환에는 nasal/nasal type NK cell lymphoma와 aggressive NK cell lymphoma/leukemia(aggressive NK cell leukemia in WHO classification , ANKL)가 있으며, 매우 indolent한 경과를 갖는 indolent NK granular lymphocyte proliferative disorder(indolent LGL leukemia)로 나눌 수 있다. 최근 들어  Precusor NK-cell로 부터 발생하는 악성 질환이 알려지고 있는데, myeloid/NK cell precusor acute leukemia와 blastic NK cell lymphoma/leukemia (blastoid NK cell lymphoma) 등이 있다(Table 1).     이중 Precusor NK cell로 부터 발생하는 악성 질환의 경우는 그 발생 빈도가 매우 낮고, 질환의 분류가 비교적 최근에 이루어짐으로써 아직 그 임상상이나, 치료에 대한 자료가 극히 제한되어 있다. 따라서 본 글에서는 mature NK cell로 부터 발생하는 nasal/nasal type NK cell lymphoma와 ANKL의 임상상과 특징에 대해 논하고자 한다.     Nasal NK cell lymphoma의 임상상과 치료   NK cell lymphoma의 가장 원형으로 NK-cell lymphoma 대신 종종 NK/T-cell lymphoma로 명명되는 것은 아직까지 일부 lineage에 대한 불명확함에 대한 우려에서이다.  REAL 분류에서는 angiocentric lymphoma로 분류되어 있다. 이 질환은 비강, 비인두, 부비동, 구개 등을 침범하여, 궤양성 병변을 만들어 이전에 ‘midfacial destructive lesion’ 또는 ‘lethal midline granuloma’ 등으로 명명되었었다(Fig 1).     대체로 40∼50대에 발병하며, B symptom을 동반하는 경우가 드물고, 1∼2기의 국한성 질환으로 발현하는 경우가 많다. 이전의 보고들에서는 nasal NK/T cell lymphoma의 치료에 있어서 항암화학요법의  치료효과에 한계를 지적하고 있으며, 30 Gy∼60 Gy의 방사선 치료가  국소 조절에 효과적이라고 보고되고 있다.13) 따라서, 이 질환의 치료에 있어서는 방사선 치료가 주를 이루어 왔다. 적정 방사선 용량에 대해서는 많은 연구가 되어 있지는 않으나,  Shikama 등은 적어도 50 Gy 이상이어야 효과적인 국소 조절이 가능하다고 하였다.   최근 김 등은 92명의 1기 또는 2기의 angiocentric lymphoma 환자를 대상으로 방사선 단독 요법의 치료 성적을 후향적으로 분석하여 보고하였다. 이 연구에서는 involve field irradiation(IF RT)을 시행하였으며, 방사선량은 40∼60 Gy(중앙값 , 50.4Gy) 이었다. 완전 관해는 66%에서 얻을 수 있었다고 보고하였다. 이 연구에서는 방사선 단독 치료시에 장기 생존율이 40%로 보고되었다. 김 등의 연구에서 가장 주목을 받는 부분은 재발 양상의 분석이었다. 대부분의 재발은 국소부위에서 일어났으나, 전신적 재발이  25%에서 관찰되었다(Fig 2).     이를 바탕으로 김 등은 angiocentric lymphoma의 치료에 방사선 치료 단독요법은 최적의 치료가 되지 못한다는 결론을 내렸다.  항암화학요법과 방사선 치료의 병합요법은 치료 성적이 극히 미미하게 보고되고 있는데, Kwong 등은 복합화학요법후 IFRT를 시행하여, 20명 중 15명의 환자에서 완전관해를 얻었고, 무병생존기간의 중앙값이 9개월이었다고 보고하였다.8) Cheung 등은 방사선 단독 혹은 방사선과 항암화학요법을 병용하여 2년 생존율과 2년 무병생존율을 각각 43%, 31%로 보고하였다.   저자 등은 국한성 병기의 비호즈킨 림프종의 표준치료로 되어 있는 3∼4 회의 CHOP 복합화학요법 후에 IFRT를 시행하여 보고하였다. 17명의 환자를 대상으로 치료가 시행되었는데, <Fig. 3>에서 보는 바와 같이 35%의 환자만이 계획된 치료를 마쳤음을 알 수 있었고, 특히 17명 중 6명의 환자는 CHOP chemotherapy 중 병의 진행이 관찰되어 이전의 보고와 같이 표준적인 용량의 항암제치료에 대해 반응이 극히 불량함을 알 수 있다.    그러나, 일부 CHOP 복합화학요법에 반응을 보인 환자에서는 45Gy의 방사선 조사로도 질환이 조절되어 일부 환자에서는 도움이 될 수 있다고 생각된다.  이 연구 결과로는 국한성 병기의 비호즈킨 림프종의 표준치료인 3∼4 회의 CHOP 후 IFRT는 angiocentric lymphoma의 치료에 있어서는 적절치 않은 것으로 생각된다(Fig 3).   Nasal NK cell lymphoma의 최적의 치료는 향후 계속 연구가 되어야 할 부분이나, 개인적으로는 초기에 방사선치료를 시행한 후에 항암화학요법을 추가하는 것이 적절하리라 생각한다.     ANKL의 임상상과 치료   ANKL은 병리학적으로는 nasal NK/T cell lymphoma와 많은 유사성을 공유하여, 면역학적인 특성은 nasal NK cell  lymphoma와 일치한다. 따라서 이 질환의 진단은 병리학적 소견 외에 임상적인 특성에 따라 진단하게 된다.  이 질환은 질환명은 leukemia로 되어 있으나, 실제로 골수에서 악성세포는 거의 발견이 되지 않는 경우부터 광범위한 침범이 있는  경우까지 매우 다양하다. ANKL은 처음 일본에서 기술되었으며, 그 후에 산발적인 보고만이 있을 뿐 임상상과 치료에 대해 극히 제한된 자료 만이 있다.  발생 빈도도 극히 드물다는 것 외에는 대규모 연구를 통한 자료는 없으나, NK cell neoplasm의 약 20%를 차지할 것으로 생각된다.   현재 기술되어 있는 임상상을 살펴보면, 20∼40대의 젊은 연령층에 발생하며, 발열과  전신증상으로 발현하여, 매우 급격한 경과를 거친다. 간비종대가 흔히 동반되며, 범혈구감소증으로 진행하여, 범발성혈관내 응고장애, 간부전 등 전신적 장기 부전으로 사망한다. 대부분의 경우 EBV 감염과 연관이 있으며, hemophagocytic syndrome이 잘 동반된다.   본 질환의 치료는 일부 보고만이 있어 정립된 것이 없다. 현재까지 알려진 바로는 여타 림프종이나, 백혈병과 달리 항암화학요법에 불응성인 경우가 많다고 알려져 있다. 따라서 현재까지 보고된 40여 증례를 살펴보면, 생존기간의 중앙값이 약 40여일에 머물고, 조기 사망 예가 극히 많다. 또한 초기 발병시부터 매우 급속하게 진행하므로 항암화학요법 시작 전에 사망하는 경우도 많다. ANKL의 치료에 있어서는 항암화학요법에 불응성이 많다는 것 외에는 체계적인 연구가 보고되어 있지 않다.   저자 등은 13명의 ANKL 환자를 대상으로 임상상의 고찰과 치료 성적을 분석하였는데, 70%의 환자가 발열로 발현하며, 모든 환자에서 B symptom이 관찰되었다. Hemopha-gocytosis도 60%의 환자에서 발견되었다. 치료로는 매우 다양한 복합화학요법이 시도되었는데 13명의 환자 중 5명에서만 치료에 반응이 관찰되었다(38%; 95% 신뢰구간13∼63%, 반응지속기간 : 33∼162+일). 일부 환자에서는 다기관 기능 부전이 진행된 상태에서도 초기부터 적극적인 항암화학요법을 시행하여 생존기간을 연장할 수 있었다.     향후 전망   NK cell  neoplasm은 타 림프종에 비해 항암화학요법에 반응이 불량하고,  예후가 극히 불량하다. 따라서 본 질환의 치료에는 새로운 접근이 필요하다고 생각된다. 항암제의 용량 증량 및 조혈모세포이식에 대해서는 극히 연구가 부진하나 일부 nasal NK cell lymphoma에서는 구제 요법으로써 성공적인 성적이 보고되고 있다.또한  NK cell lymphoma는 MDR (multidrug resistance) gene의 발현 증가되어 있으며, 이것이 급격한 진행 또는 항암제 내성과 관련이 있다고 알려져 있다. 따라서 MDR의 극복과 항암제 용량의 증가가 하나의 과제가 될 것이다.    최근 Champman 등은 EBV 와 관련된 호즈킨병에  대해  혈액과 종양부위에서 특이적 면역학적 반응을 유도하였음을 보고하였다. NK cell  lymphoma는 대부분의 경우에 있어 EBV 감염과 관련이 있다. 따라서 EBV를 목표로 한 면역학적인 접근 또한 연구할 가치가 있다고 생각된다.   [출처 : CDMC Vol.2, No.1]