[산부인과] 폐경기 호르몬의 치료 지침

윤 만 수 부산의대 부산대병원 산부인과 Man-Soo Yoon, M.D. & Ph. D. Dept. of Obstetrics & Gynecology, Pusan National University of Hospital, Pusan National University College of Medicine.

서 론   생로병사에 관한 원인이 과학적으로 하나씩 규명되어지고 있고 노령화 사회를 맞이하여 여성의 폐경후 건강 관리에 지대한 관심이 모아지고 있는 시점에 최근 폐경여성에서 호르몬 대체요법를 실시하는 것에 대한 새로운 연구 결과가 밝혀져 호르몬 대체요법이 득이 많은지 실이 많은지에 대해 우리를 혼란시키고 있다. 심장질환이 있는 폐경여성을 대상으로 한 Heart and estrogen-progestin replacement study II(이하 HERS II)와 건강한 폐경여성을 대상으로 한 Women’s health initiative(이하 WHI) 연구에서 호르몬 대체요법은 심장질환의 1차, 2차 예방효과가 없었으며, 오히려 심혈관계 질환과 유방암의 위험을 증가시킨다는 부정적인 결과로 인하여 폐경후 여성에서 호르몬 대체요법의 장기간 사용에 대한 논란이 제기되었다. 따라서 가장 부각대고 있는 문제인 호르몬 대체요법과 심혈관계 질환 그리고 유방암 발생과의 관계에 대하여 살펴 보고 HERS II와 WHI 연구 후의 호르몬 대체요법에 대한 최근 경향에 대하여 그 적응증과 금기증을 알아보고, 호르몬 대체요법에 이용되는 제제, 용량, 투여경로에 대해 짚어보고자 한다.        호르몬 대체요법과 심혈관계 질환과의 관계   폐경기 호르몬 대체요법과 심혈관계 질환의 관계에 대한 연구는 1998년 HERS(Heart and estrogen-progestin replacement study) 연구가 발표되기 전에는 대부분의 연구에서 호르몬 대체요법이 심혈관계 질환의 위험성을 감소시킨다고 보고 되었었다.   1995년 발표된 PEPI(The postmenopausal estrogen/progestin intervensions) 연구는 폐경기 호르몬 대체 요법이 lipid profile에 좋은 영향을 미쳐 심혈관계 질환의 위험성을 감소시킨다고 발표하였다. 그러나 1998년에 발표된 HERS I 연구에서는 평균 연령이 67세로 기존에 심장병을 가지고 있던 여성을 대상으로 하여 평균 4.1년 동안 0.625mg의 conjugated equine estrogen(CEE)과 2.5mg의 medroxyprogesterone acetate(MPA)를 투여한 군과 위약군을 비교하여 그 결과 유방암이나 골절 등 전체적인 사망률과 반복되는 관상동맥질환의 발생에는 큰 차이가 없었으나 관상동맥질환을 갖고 있으면서 폐경기 호르몬 대체요법을 받은 군에서는 심혈관계 질환의 위험도가 줄어들지 않았으며 오히려 담낭질환이나 혈전색전증은 증가하는 것으로 보고되어 연구가 조기 종료되었다.   평균연령 63세의 건강한 폐경여성을 대상으로한 WHI(Women’s health initiative) 연구에서는 자궁이 있는 여성에서 CEE 0.625mg과 MPA 2.5mg을, 자궁이 없는 여성에서는 CEE 0.625mg를 사용하여 관상동맥질환과 침윤성 유방암의 발생에 미치는 영향과 뇌졸중, 폐색전증, 자궁내막암, 대장ㆍ직장암, 고관절 골절, 그리고 사망률을 조사하였다. 5.2년의 추적 기간 동안 복합 호르몬 투여군이 위약군에 비하여 전체적인 건강상의 위험이 이득을 상회하기 때문에 연구는 3년 정도 조기 종결하게 되었으며, 복합 호르몬 치료가 관상동맥 질환과 같은 심혈관계 질환의 예방목적으로 투여를 시작하거나 계속 투여하는 것은 바람직하다는 결론을 내렸다. CEE 단독 투여군은 위약군에 비해 통계학적으로 유의하지는 않았지만 관상동맥 질환의 위험성이 9% 정도 낮게 나왔으며 뇌졸중의 경우는 39% 정도 위험도가 증가하는 것으로 보고되어 연구는 1년 정도 조기에 종결되었다.     호르몬 대체요법과 유방암과의 관계   폐경기 호르몬 대체요법과 유방암과의 연관성 여부는 일찍부터 논란의 대상이 되어 왔으며 연구 결과도 학자에 따라 “호르몬 대체요법이 유방암의 발생을 증가시킨다” 또는 “증가시키지만 예후에는 큰 차이가 없다” 또는 “서로 연관성이 없다” 등 다양하게 보고되어 왔다. 하지만 일반적으로 폐경기 호르몬 대체요법이 유방암의 발생을 다소 증가시키지만 주기적인 유방암 검진 등 의사의 처방에 따라 주의를 하면서 복용하면 실보다는 득이 많은 것으로 의견이 모아져 최근에는 저용량을 단기간 사용할 경우 큰 문제가 없을 것으로 의견이 모아지고 있다.   WHI 연구 결과에서, CEE 단독 투여군에서는 6.8년 동안 추적관찰시 침윤성 유방암의 위험성이 증가되지 않았으나 복합호르몬 투여군에서는 침윤성 유방암의 발생빈도가 증가하였다고 보고하였다. 복합호르몬 투여군에서는 유방암과 유방촬영술에 미치는 영향에 관한 연구에서 위약군에 비해 조직학적인 면과 분화도는 별 차이가 없었지만 병변의 크기가 더 컸고 병기도 더 진행된 상태였다고 보고하였다. 비정상 유방촬영술 소견도 더 높은 것으로 발표되어 복합호르몬 투여가 유방암 조직의 성장을 촉진하고 유방조직의 치밀도를 높여서 유방암의 진단을 다소 늦추었을 가능성이 있을 것으로 추측되어졌다.     호르몬 대체요법의 적응증   과거 50여년 동안 사용되어온 폐경기 호르몬 대체요법의 목적은 크게 두가지로, 첫째는 폐경 이행기나 폐경 초기에 나타나는 증상의 완화, 둘째는 골다공증이나 심혈관계 질환(WHI 발표 이전까지)의 예방이었다. 그 외에도 치매 예방 및 인지기능의 저하, 알쯔하이머 질환, 대장ㆍ직장암 등과 같은 만성질환의 위험 감소를 목적으로 하기도 하였다. 그러나 HERS II, WHI 후에 폐경기 호르몬 대체요법의 적응증이 아래와 같이 축소되었다.   1. 단기간의 호르몬요법: 증상 완화   1) 혈관 운동성 증상 열성 홍조, 야간 발한과 같은 혈관운동성 증상들은 대부분 폐경 1~2년 전부터 시작되어 20%는 폐경후 1년이 되면 없어지고 50%에서는 5년 이상 지속된다. 경증의 경우는 담배, 알코올, 카페인 등의 유발요인을 피하고, 호흡 조절, 요가, 운동을 통한 스트레스 조절 등의 생활습관 변화만으로도 완화될 수 있으나, 중등도 이상의 경우는 호르몬 대체요법이 가장 적절한 방법으로 되어 있다.   2) 비뇨생식기 위축 에스트로겐의 감소는 질, 외음부 상피를 위축시키고, 질 분비물의 감소를 유발하여 윤활작용에 장애를 유발시킬 수 있으며, 질의 pH를 증가시켜 감염에 노출될 위험성을 증가시킨다. 따라서 질 윤활제 등 다른 방법에 의하여 치료가 되지 않는 중등도 이상의 비뇨생식기 위축은 호르몬 대체요법의 적응증이 되며, 모든 종류의 에스트로겐 제제가 FDA에서 승인된 상태이다.   3) 투여 기간 단기간 요법이란 과거 5년 이하로 정의되었으나, 안전한 단기 요법의 기간에 대해서는 아직까지 일치된 견해가 없으나, WHI 연구에서는 4~5년간의 사용은 안전하다고 하였고, 위험성은 단지 정맥혈전증의 위험도가 연간 1/5,000례로 약간 증가된다고 보고하였다. 호르몬 치료를 시작한지 3~5년이 지나면 호르몬 치료의 필요성에 대해 재평가를 하여야 하며, 이점이 위험성보다 많다면 치료를 지속할 수 있으며, 개인마다 치료기간은 달라질 수 있고, 건강상의 위험도를 감안하여 치료기간을 정하여야 한다. 대개는 증상의 완화 후 호르몬 대체요법을 2~4년간 지속하며, 호르몬 복용을 중단할 때는 갑자기 중단하는 방법과 서서히 줄여나가는 방법이 있으며, 갑자기 중단했을 때 폐경 증상의 재발이 나타날 위험성이 더 크다. 중단 후에도 증상이 다시 나타나는 경우라면 추가적으로 호르몬 치료가 필요하다.   2. 장기적인 호르몬요법 : 골다공증 예방 및 치료   호르몬 대체요법으로 골밀도가 증가한다는 사실은 논란의 여지가 없다. 특히 WHI 연구에서도 요추 및 대퇴골의 골절 예방효과가 있음을 확인시켜 주었다. Alendronate나 risedronate는 골밀도의 T 값이 -2.5이하로 감소된 골다공증에서 골절 예방효과가 있었으나, 호르몬 대체요법은 골감소증인 여성에서도 골절 예방효과가 있다고 한다. 폐경 증상이 있는 여성에서 골다공증의 치료는 호르몬 대체요법이 1차적으로 선택될 수 있으나, 폐경 증상이 없는 여성에서는 호르몬 이외의 다른 치료제가 우선 고려되어야 한다. 이는 호르몬대체요법의 골다공증에 대한 효과는 인정되지만 장기간의 사용으로 인한 관상동맥질환, 유방암에 미치는 부작용을 고려해야 하기 때문이다. 골절 예방을 위한 tibolone, raloxifene, bisphosphonate 등의 비호르몬 요법은 호르몬 대체요법과 같은 효과를 보이며 폐경증상이 없거나, 호르몬 대체요법의 금기증이거나 원하지 않는 경우에서 이용되어 진다.     호르몬 대체요법의 금기증   미국 FDA에서 2003년 1월에 WHI 자료에 근거하여 호르몬 사용시 심근경색, 뇌졸중, 유방암 위험에 대한 최고 수준의 경고를 하면서, 임신 혹은 임신이 의심되는 경우, 진단되지 않은 비정상 질출혈, 유방암 혹은 유방암이 의심되거나 병력이 있는 경우, 에스트로겐 의존성 종양이 있거나 의심되는 경우, 활동성 심부정맥 혈전증, 폐색전증이 있거나 병력이 있는 경우, 활동성 혹은 최근의 혈전색전증이 있는 경우, 약제에 대한 과민성이 있는 경우 등에 호르몬 사용을 금하였다.     호르몬 요법 제제   호르몬 대체요법에 사용되는 에스트로겐은 크게 두 가지가 있는데 CEE와 여러 종류의 estradiol 제제 등이다. WHI, HERS II 연구를 포함한 미국 연구의 대부분은 CEE를 이용한 것으로 폐경 증상의 완화에 확실한 효과는 있지만, 장기 사용에 대한 위험성을 내포하고 있다. Estradiol은 역시 폐경 증상의 완화에 효과적이며, 유럽에서 선호하는 제제이다. 프로게스틴의 경우는 MPA, norethindrone 등이 이용되고 있으나 이후에는 안드로겐 활성이 적고, 더 적은 용량, 비경구 요법의 새로운 프로게스틴이 이용될 것으로 보인다.     호르몬 용량   최근의 가장 주된 경향은 이전에 표준요법이라고 사용된 용량보다 더 적은 용량의 호르몬을 사용한다는 것이다. 최근 Women’s HOPE study에서는 저용량 호르몬 요법이 혈관 운동성 증상과 질 위축증상에 대해 효과적이며 자궁내막의 보호와 출혈의 부작용에 대해 유익성을 보이고 골밀도의 감소에 대해 효과적이며 지질 및 지단백 대사를 포함한 각종 metabolic profile을 향상시키고 부작용의 빈도는 보다 적은 것으로 보고하였다. 저용량 호르몬 제제로는 CEE 0.3mg/0.45mg + MPA 1.0mg/1.5mg이나, estradiol 1.0mg + norethindrone 0.5mg이 이용되며, 이미 폐경 증상, 골밀도, 비뇨생식기 위축에 미치는 효과는 기존의 표준용량과 유사하며, 출혈이나 유방압통 등의 부작용은 적은 것으로 보고되었다.   혈관운동성 증상에는 용량 의존적이나 표준용량에서와 같이 완화 효과가 있어 저용량 요법은 대부분의 여성에서 처음부터 시도 되어질 수 있을 것이다. 특히 WHI, HERS II 연구의 발표로 호르몬 대체요법의 위험성이 강조되는 시점에서 저용량 호르몬 요법이 더욱 각광 받을 것으로 기대되어 진다.     호르몬 투여 경로   투여경로를 결정하는 인자로는 환자 자신의 불내성과 선호도, 고지질증, 고혈압, 담낭질환, 비뇨기 위축 등을 들 수 있다. 대부분이 경구투여 방법을 이용하는데 이는 경피적으로 투여된 estradiol 보다 10배 높은 estrone sulfate 농도를 보이며, 유방이나 자궁내막에서 estradiol로 쉽게 전환되며, SHBG의 농도를 높혀 안드로겐의 저하를 초래한다. 한편, 경피적으로 투여된 호르몬은 위장관ㆍ간을 경유하지 않아 ‘first-pass?effect가 없으며, 혈중 estradiol/estrone의 비가 폐경 전의 생리적인 비율에 가깝고, 혈중 TG 농도를 증가시키지 않으며, 골밀도에 대한 효과가 빠르다는 장점이 있다.   따라서 혈전정맥염, 심부 정맥혈전증의 병력, 간질환, 골절 위험이 매우 높은 골다공증, 혈중 TG 농도가 높은 경우, 위장관ㆍ간ㆍ담낭 질환, 경구투여의 부작용이 있는 경우 등에는 경피투여를 더 권장하고 있다. 질로 투여하는 방법은 비뇨생식기에 효과적이며, 부작용이나 금기증이 없어 안전한 방법이나 안면홍조나 골다공증에는 효과가 미치지 못한다.     결 론   폐경 후 장기간 호르몬 사용에 대한 부정적인 결과가 계속해서 발표되고 있고 또한 여러 대체약품 및 대체식품에 대한 관심이 높아지고 있어 폐경후 여성 관리에 있어 의사의 역할이 어느 때보다도 중요하다고 하겠다.   호르몬 대체요법을 시행하기 전에는 호르몬 대체요법의 적응증이 되는지 금기증이 없는지에 대해 병력 청취, 이학적 검사, 골밀도 검사, 유방 X선 촬영, 유방 초음파 검사, 간기능 검사, 지질 검사 등을 시행하여야 하며 정확한 치료의 목적을 가지고, 환자에게 미칠 득과 실을 신중히 평가한 후, 가능한 적은 용량으로 최소 기간 동안, 적당한 투여경로를 통한 치료가 바람직 하며, 일정한 기간이 지나면 호르몬의 계속적인 사용여부를 재평가 하는 것이 필요할 것으로 생각된다. 그리고 호르몬 치료는 호르몬 대체요법의 장단점 등에 대해 환자와 충분히 의논된 후에 시작되어야 하며 여성 개개인에 따라 개별화하여 접근하여야 될 것으로 생각된다.     [출처 : DiaTreat Vol.4 No.4]