[비뇨기과] 전립선 비대증과 배뇨장애 치료의 최신지견

 

송 윤 섭

 

순천향의대 서울병원 비뇨기과

 

 

 

 

 

미국 비뇨기과학회 치료지침

 

 

1. 대기요법(watchful waiting)

 

전립선비대증환자를 처음 조사할 때 우선 심한 합병증으로 인해 즉각적인 수술적 교정이 필요한지에 대해 알아보아야 한다. 증상이 미미하거나 심하지 않은 환자들에게 있어 삶의 질에 별 영향을 미치지 않기 때문이다. 증상점수 7이하인 경증증상 환자나 그 이상이지만 일상생활을 영위하는데 별 지장을 호소하지 않은 환자의 치료법 선택은 대기요법으로 해야 한다. 대기 요법은 생활 습관의 조절, 방광 훈련, 알코올과 카페인 함유 음료를 포함한 수분 섭취의 조절과 금연이 포함된다. 전립선비대증과 관련된 합병증(신부전, 요폐, 재발성요로감염)이 생기지 않은 경우에 선택을 해야 하며 1년마다 검사를 받아야 한다.

 

 

2. 약물요법

 

1) alpha-adrenoceptor 차단제

 

(1) terazosin

본래 혈압 강하제로 개발되었으나 전립선비대증과 연관된 증상의 개선 등의 괄목할 만한 효과가 입증 되었다. 최대효과를 볼 수 있는 양이 5~10mg/day인 경우가 60%를 차지한다.  3개월 복용 시에 증상점수가 4~5.4점 호전되었고, 총 증상점수가 기저치보다 최소 30% 호전된 환자가 62.4~77.1% 였으며 증상의 호전은 대개 6개월 이내에 최고조에 이르고 그 이후에 42개월까지 유지된다. 야간뇨에 대한 치료로 terazosin 단독요법에서 야간뇨의 50% 또는 그 이상 감소해 있는 경우가 39% 로 효과가 있다고 보고되었다.

 

(2) doxazosin GITS(gastrointestinal therapeutic system)

최근 서방정 doxazosin인 doxazosin GITS이 개발되었다. 이것은 최고 혈장 내 농도는 낮고 최고 혈장 내 농도에 이르는 시간은 더 길며 최저 혈장 내 농도는 일반형 doxazosin 보다 높다. 처음부터 4mg을 치료 용량으로 사용할 수 있으며 반감기가 22시간이기에 1일 1회 요법의 약물로 적절하다. 고혈압이 동반되어 있으면 동시에 치료 할 수 있다는 장점도 있다.

 

(3) alfuzosin

quinazoline의 경구용 활성유도체이며 alpha 1 adrenergic receptor를 선택적, 경쟁적으로 길항하는 약물이다. 최근 장시간 방출 형태로 10mg을 1일 1회 투여하는 서방형 alfuzosin이 개발되어 임상에서 사용되고 있으며 서방형 alfuzosin은 6개월간의 open-label study인 ALF-ONE study에서 1일 1회의 alfuzosin 10mg이 하부요로증상을 개선시켰으며, 하부요로증상과 사정통을 가진 남성의 성적 기능을 향상시켰음을 보고되었다.

 

(4) tamsulosin

alpha-1 adrenoceptor 길항제로서 prostate specific alpha-1a adrenoceptor에 30배 이상의 선택성을 가지며 전립선비대증에 대한 제 증상을 개선시킨다. tamsulosin의 전립선비대증 환자에 대한 효과와 안정성의 검토 및 terazosin과의 비교임상시험 결과 일일 투여량 0.2mg에서 tamsulosin의 효과는 일일 투여량 5mg의 terazosin과 같았으며, 부작용이 적고 혈압, 맥박 등 심혈관계에 아무런 영향을 보이지 않았다고 보고된 바 있다. 환자의 삶의 질과 연관성이 높은 야간뇨에 대한 효과가 있다.

 

 

2) 안드로겐억제제

 

전립선 크기의 감소를 통해 효과가 나타나며, 전립선 크기의 최대 감소는 투약 후 6개월 이후에 나타나기에, 최대의 치료효과를 얻기 위해서는 최소 6개월 이상 투여해야 한다.

 

(1) finasteride

2형 5-alpha reductase의 경쟁적 억제제로 혈중과 전립선 내의 DHT(dihydrotestosterone) 수치를 낮춤으로서 전립선의 과성장을 억제하고 전립선 용적을 감소시킨다. 3,040명의 중등도에서 중증의 전립선비대증 환자들을 대상으로 4년간 무작위 위약대조 이중맹검법을 이용하여 연구한 결과 finasteride는 전립선 크기가 큰 전립선비대증 환자에게 급성요폐 및 수술빈도를 감소시킬 수 있다고 보고되었다. Delakas 등의 연구에서 혈관 내피성 성장인자와 같은 남성호르몬에 의존하는 성장인자들을 억제함으로써 혈뇨의 예방과 조절에 있어 효과가 있다고 보고되었다.

 

(2) dutasteride

5-alpha reductase inhibitor에 공통적으로 존재하는 azasteroid 핵의 유도체이며 1형과 2형 모두 억제할 수 있다. 적정 용량은 0.5mg으로 알려져 있으며 최대요속의 증가와 총전립선 용적의 감소를 보였다.

 

부작용으로는 발기부전, 성욕저하, 사정장애 등의 성기능 장애가 나타나는 것으로 알려져 있다. 또한 PSA값이 4~5이상인 경우 전립선암이 아니라는 확신이 있기 전에는 finesteride의 사용을 재고하는 것이 바람직하다.

 

3)alpha-adrenoceptor 차단제와 5-alpha reductase inhibitor의 병합요법

 

전립선비대증의 전립선비대에 의한 정적요소와 방광경부 평활근과 관련된 역동학적 요소를 함께 개선하기 위하여 병용하는 것이 이론적으로 이상적이다. 이에 대한 연구로 finsteride와 alpha-adrenoceptor 차단제의 병합요법의 효과를 알아보기 위해 MTOP(midical therapy of prostatic symptom) 연구가 진행되었으며 전반적인 임상적 진행 가능성은 위약에 비해 doxazosin(39%감소)과 finasteride(34%감소)에서 유의하게 감소하였다. 병용요법에서는 단독투여시보다 더 큰 폭(66%감소)으로 유의하게 감소하였다. 급성 요폐 발생과 수술적 치료의 빈도는 병용요법과 finasteride 단독요법에서 유의하게 감소하였다. 이러한 장기간의 연구에 의하면 병합요법이 전립선 비대증의 진행의 위험을 예방하는데 효과적이며, 급성요폐로의 진행과 침습적인 수술을 받을 가능성을 감소시킬 수 있다. 전립선 용적이 25ml 이상인 군에서 병합요법이 단독요법에 비해 유의한 이점이 있고 전립선비대증을 예방하며 비교적 전립선비대증의 진행 위험이 큰 경우, 즉 전립선 크기가 30gm 이상이거나 PSA가 1.5ng/ml이상인 환자, 증상점수가 20 이상인 중증환자에게서 권장된다. 최근 5-alpha reductase inhibitor들의 전립선암의 예방에 대한 연구가 이루어지고 있다.

 

 

4) 항무스카린제(antimuscarinic agent)

 

전립선비대가 있는 환자의 50~75%에서 OAB(overactive bladder)가 동반되어 있으며 이런 환자에서 폐색의 치료에도 OAB가 지속되는 경우가 38%나 되어 이럴 경우 환자는 OAB의 증상으로 더 괴로움을 겪게 된다. 연령이 높을수록 동반되는 경우도 증가하며 하부요로폐색이 심할수록 과민성방광의 발생율이 증가한다. 이러한 경우 alpha-adrenoceptor 차단제만으로는 치료효과를 얻기 어려우므로 과민성방광으로 인한 자극증상을 치료하기 위해 항무스카린제(antimuscarinic agent)를 사용한다.

 

antimuscarinic agent는 불수의적 방광수축을 보이는 환자에서 방광수축이 일어날 때의 최초 방광 용적을 증가시키고, 수축력을 감소시키며, 최대 방광용량을 증가시킨다. 임상적으로 그 약효가 증명된 antimuscarinic agent제제는 oxybutynin, propiverine, tropium, tolterodine 등 4종이다. 하지만 의미 있는 방광출구폐색이 있거나 배뇨근 수축력이 약화된 환자에게는 아직까지 안전성 입증이 미흡하고 급성요폐의 가능성이 존재함으로 주의해야 한다. 따라서 이런 경우는 첫 치료로 alpha- adrenoceptor 차단제 투여로 폐색 증상이 어느 정도 호전되었지만 지속적으로 자극 증상이 있을 때 antimuscarinic agent제제의 병합요법이 효과적이고 안전할 것으로 생각된다.

 

 

5) 비스테로이드성 항염증제

 

증상이 있는 전립선비대증 환자의 전립선조직에서는 염증성 매개물질이나 사이토카인의 유전자가 발현 된다는 보고가 있는데 이는 전립선비대증과 하부요로증상이 염증반응이 밀접한 상관관계가 있음을 나타낸다. 이러한 환자들에게 비스테로이드성 항염증제가 alpha-adrenoceptor 차단제의 치료효과를 향상시킬 수 있다고 보고되었다.

 

6) Phytotherapy

 

자연 추출물로 식물의 줄기, 씨앗, 열매 등에서 추출해 낸 물질 여러 가지를 합성하여 제조한 것으로 처방 없이 쉽게 구입할 수 있고 효과가 있다고 여겨져 여러 나라에서 시판되고 있다. 증상 점수나 최고 요속의 개선 등에 대해 보고가 증가하고 있으나 아직 장기간의 효과나 안전성, 합병증을 예방하는 효과에 대해서는 결정된 것이 없다. 주요 약제들로는 curcubita pepo seed, pygeum africanum, saw palmetto berry, south africa star grass 등이 있다.

 

 

3. 최소침습적치료

 

1) HIFU(high intensity focused ultrasound) therapy

 

 

HIFU는 초음파를 한 곳에 집중함으로써 순간적으로 표적조직의 온도를 상승시켜 괴사를 일으킨다. 마치 볼록렌즈를 이용하여 태양 빛을 한 점에 모으는 것과 같은 원리를 이용하며 영상과 치료를 동시에 할 수 있다. 또한 주변조직의 온도 상승이 없으며 정밀한 조직괴사가 가능하고, 큰 부위에 조직괴사를 유발하며 치료과정에 무균조작이 필요치 않고, 반복적인 치료가 가능하다는 장점 등이 있어 유용한 치료방법으로 부각될 가능성이 있다. 시행 받은 환자들은 평균 12개월 내에 최대요속이 4~6ml/sec 증가하며 배뇨증상과 잔뇨량은 치료 후 50%이상 감소되어 최소한 2년 후에도 변화 없이 유지되었다. 그러나 치료 후 1년에 약 10%의 환자가 불충분한 치료효과로 수술을 받는다고 보고되었으며 경요도전립선절제술을 대체할 만한 장기적인 치료효과를 가지고 있지는 않으나 합병증이 거의 없으며 향후 새로운 기종의 개발을 통해 중요한 비침습적 치료방법으로 자리 잡을 수 있을 것으로 예상된다.

 

2) TUNA(Transurethral needle ablation)

 

TUNA는 방사주파를 에너지로 사용하며 카테터 끝에 2개의 바늘이 있고 온도를 100℃까지 올라가 조직 응고괴사를 일으킨다. 60gm 미만의 전립선비대증이면서 측엽이 커진 경우가 이상적인 적응증이다. 약물치료보다 효과적이만 경요도절제술보다는 못하며 술 후 방광자극증세가 수주간 지속될 수 있으며 일시적인 요폐가 생길 수 있는 것이 단점이다.

 

3) KTP 레이저

 

KTP 레이저를 이용하여 전립선 절제하는 방법을 광선택 전립선 기화법이라고 하며 레이져에서 100℃ 이상의 열을 발생시켜 조직을 기화시킨다. KTP 레이저는 조직에 약 0.8mm 깊이만 침투되고 응고괴사가 일어나는 범위도 1~2mm 정도이기에 정밀한 focusing이 가능하며 시술 시간이 짧고, 시술 후 바로 증상이 좋아지며 카테터를 유치하지 않거나, 유치시에는 대부분 24시간 내에 제거하게 된다. 관류액을 생리식염수를 이용하기 때문에 전해질 이상이 발생하지 않고 출혈이 거의 없다.

 

시술의 적응증은 전립선 용적이 20~120ml 이내로 폐색증상이 있으면서 40세 이상에서 배우자의 임신을 원치 않는 전립선비대증 환자에서 시술이 가능하며 급ㆍ만성 요폐현상이나 방광경부 수축이 있는 경우, 타 치료법으로 효과를 보지 못한 환자에서도 시술이 가능하다.

 

 

 

야간뇨

 

야간뇨란 야간의 수면 중에 일어나 배뇨를 하는 것을 의미한다. 이러한 야간뇨는 전립선비대증과 더불어 다른 과민성 방광증상들이 발생하며 여러 병태생리학적 요소가 관여한다. 방광용적의 감소로 인한 야간뇨의 경우 배뇨일지의 기능적 방광용적을 평가해야 하며 antimuscarinic agent 제재가 치료약제로 선택된다. 최근에 M3 selective 제제(solifenacin, darifenacin)등이 소개되었으며 임상 시험 중에 있다.

 

야간다뇨란 젊은 연령에서 야간에 생성되는 요량이 24시간 요량의 20%를 상회하는 경우, 노인들은 35%인 경우이다. 이들에게는 저녁에 수분을 제한하는 등의 행동요법을 시도할 수 있으며 항이뇨호르몬제의 투여가 야간다뇨를 방지하는데 도움을 준다. desmopressin은 신경성 요붕증에서도 효과가 있는 것으로 알려져 있으며 vasopressin을 투여 시에는 hyponatremia가 발생하는 것에 주의하여 치료를 해야 한다. 야간다뇨의 원인으로 수면장애가 있으며 이러한 수면장애를 일으키는 원인을 파악하고 교정하는 것이 중요하다.

 

대사증후군(비만, 당뇨병)과 전립선비대증

 

비만은 여성 호르몬과 성호르몬 결합 글로블린을 증가시키며, 남성 호르몬을 감소시키는 것으로 밝혀져 있어, 전립선비대증의 발생과 진행에 중요한 역할을 한다. 비만 군에서 하부요로증상의 위험률이 증가하며, 혈중 여성 호르몬의 농도가 높은 경우 전립선비대증으로 인한 수술이 증가하며 이와 함께 전립선 용적도 함께 증가한다고 보고되었다. 또한 당뇨병 환자에게서 자율신경의 이상으로 인한 방광 감각 신경의 장애로 인해 배뇨증상이 발생되며 제2형 당뇨병에서는 인슐린 저항성에 의한 이차적인 과인슐린혈증의 영양효과로 인해 전립선비대가 유발된다고 보고되었다.

 

이와 같은 결과는 비만은 호르몬 환경의 변화와 인슐린의 증가가 전립선비대증의 발생과 성장을 촉진할 수 있고, 교감신경 활성의 증가를 통하여 전립선 요도와 방광에 분포하는 평활근의 수축을 유발하여 전립선비대증과 관련된 하부요로 증상을 유발하는 것으로 생각된다. 이러한 환자들에게 alpha-adrenoceptor 차단제인 doxazosin을 투여하였을 경우 혈압을 낮추고 인슐린 저항성과 지질 이상을 개선하며, 혈소판 응집을 억제하여 심혈관계를 보호하는 효과가 있으며 terazosin 또한 지질 대사 이상의 개선 효과가 있다고 보고되었다.

 

과민성방광

 

과민성방광은 요절박이 있는 증상 군을 이르는 과민성방광 증상 용어로 대개 빈뇨과 야간빈뇨가 동반되며 절박성 요실금이 동반되기도 한다. 단 요로감염과 같은 위의 증상을 동반할 수 있는 국소적인 질환이 확인된 경우는 제외된다. 이러한 질환은 소변의 저장 기능에 이상이 있을 때에 증상이 나타나며 여러 원인이 복합적으로 관여할 것으로 생각되고 있다.

 

 

1. 과민성방광의 치료

 

1) 행동치료

 

하부요로 기능에 대한 환자 교육, 수분섭취 조절 및 식이습관의 변화(금연, 자극적인 음식, 매운 음식, 인공 감미료, 카페인 섭취 제한 등), 생활습관 변화, 방광 훈련, 정해진 시간에 배뇨하는 시간제 배뇨, 바이오피드백, 골반근육강화법이 있고 이중 소변을 참는 노력을 습관화하여 1주간 간격으로 30분씩 배뇨간격을 연장하여 4시간까지 연장을 목표로 하는(방광 훈련)과 10초간 골반 근육을 조인 후 10초간 풀어주는 운동을 반복하는 골반근육강화법이 대표적이다. 이러한 치료는 절반성 요실금을 완전히 없애지는 못하지만 환자의 50%에서 증상의 50~70%가 감소된다고 하였다.

 

2) 약물요법

 

방광 수축은 achetylcholine이 방광평활근의 무스카린성 수용체에 부착함으로 이루어진다. 따라서 항무스카린제(antimuscarinic agent)제재가 과민성방광의 주 치료제로 사용되어 왔다. oxybutynin, propiverine, tropium, tolterodine등과 최근 개발된 darifenacin, solifenacin등이 대표적으로 사용된다.

 

darifenacin은 M3 수용체 선택적 약제로 2005년 Jenelle 등이 보고한 바에 의하면 7.5mg, 15mg 하루 한번 12주 처방으로 요실금의 빈도 감소가 66.7%, 75.9%로 요실금 개선 효과가 있었다. 그 외에도 빈뇨, 요절박 빈뇨, 배뇨량에서의 개선 효과를 보여주었다. solifenacin의 경우도 이와 유사한 효과가 있다고 2005년 abrams 등이 975명을 대상으로 연구한 결과를 발표하였다. 최근 Oxybutinin ER(Ditropan XL)으로 지속형 경구투여제가 개발되어 쓰이고 있는데 삼투압을 이용하여 24시간동안 일정하게 약물이 방출되어 구갈등의 부작용을 크게 감소시켜 장기간 치료를 용이하게 하였다. 또한 transdermal oxybutynin이 개발되었으며 유사한 효과를 보인다고 하였다.

 

이외에도 삼환계 항우울제(TCA)인 imipramine이 사용되기도 한다.

 

3) 신경조정술(neuromodulation)

 

(1) 말초신경의 전기 및 자기장 자극

 

말초신경을 자극하여 비정상적인 배뇨척수반사를 정상화하는 것으로 배뇨근의 억제반사경로를 활성화시키며, 자극의 위치는 천수신경, 음부신경, 경골신경등이 이용된다. 하지만 장기적 치료성적이 보고된 바가 없다.

 

(2) 천수 신경조절술(sacral neuromodulation)

 

천수신경을 자극함으로써 불안정한 신경반사를 억제하고 정상적인 배뇨로 되돌리며 요도괄약근과 골반저를 강화시킨다고 알려져 있다. 시술은 먼저 영구적 조절기 삽입을 위한 전 단계로 테스트자극기로 환자에게 효과를 볼 수 있는가를 알아보는 것으로, 일주일정도 관찰하여 50% 이상 증상의 호전이 있으면 영구자극기 삽입을 결정한다. 그 다음으로 영구적 삽입기를 삽입하게 된다. 최근에는 천수신경보다 음부신경의 자극이 더 효과적이라는 주장도 있다. 기존의 보존적인 치료에 반응하지 않거나 부작용으로 치료를 견디지 못하는 절박성요실금, 배뇨장애 환자에서 시행할 수 있다. 하지만 상부요로가 정상이며 방광용적이 100ml 이상은 되어야 하고 요도폐색이 없어야 한다. 또한 복압성요실금과 급성요로감염이 없어야 하며 말초신경의 장애가 있는 당뇨환자와 손상 받은지 6개월이 경과하지 않은 척추손상환자, 정신질환자는 금기로 되어 있다.

 

4) 방광내 주입-주사 치료

 

(1) RTX(resinideratoxin)

 

바닐로이드수용체 작용제로서 통증을 유발하는 감각신경을 자극시켜 탈감작 시키는 기전을 가지고 있다. 1회 치료 후 약 30일정도 후에 빈뇨, 야간뇨 증의 호전이 관찰되나 일정 시간이 지난 후 효과가 감소하고 통증이 재발하는 단점이 있다.

 

(2) Botulinum-A toxin

 

신경-근 결합부에서 아세틸콜린 분비를 억제하여 근육의 수축을 억제하는 기능을 가지고 있다. 2000년 schurch 등이 처음 시도하였으며 통상의 약물치료에 반응하지 않는 신경인성 배뇨근 과활동성의 효과적인 치료법으로 보고되었다. 200~300IU을 방광경하에 방광근 20~30곳에 주사하는 방법을 사용한다. 치료 후 최대방광용적은 증가하고 항콜린제 용량을 줄이거나 완전 요자제에 이를 수 있다. 전반적인 성공률은 약 85%이며 치료효과는 약 6~12개월간 지속된다. 단점은 재시술의 필요성과 비용이 많이 드는 점이 있다. 매우 드물게는 전신적 중증합병증인 호흡 곤란이나 근무력증의 위험성도 있으므로 이에 대해 주지하여야 한다.

 

5) 연구되고 있는 치료법

 

운동신경계에 작용하는 약제로 각각 배뇨 촉진 작용을 억제하거나, 배뇨 억제작용을 활성화하는 방법이 연구되고 있고 조만간 M3 수용체에 선택적으로 작용하는 약제도 이용 가능할 것으로 보여 진다. 감각신경계에도 마찬가지로 구심성 신경절에 선택적으로 작용하는 약제 및 중추나 말초신경계에 작용하는 약물에 대한 연구가 이루어지고 있으며 serotonin이 주요 관심사이다. 또한 방광에 보다 선택적으로 작용하거나 부작용을 줄이는 약제 전달 방법과 투입 경로에 대한 연구와 유전자치료 등도 지속적으로 연구되고 있다.

 

 

[출처 : Dia Treat VOL. 7, NO.3]