[가정의학과] 비만의 약물치료 문제점과 실제

 

 

심경원

이화의대 목동병원 가정의학과

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

비만은 단순한 위험인자나 개인의 의지만 가지고 해결할 수 있는 문제라기보다는 만성적이며, 유전적인 소인을 포함하는 매우 복잡하고 다양한 요인에 의해 유발되는 ‘질병’이다. 비만관리에 있어서 생활습관의 변화는 가장 기본적이고, 중요하지만 체중 감량의 효과는 제한적인 경우가 많아 의사의 적극적인 관리 및 약물 치료를 요한다. 약물치료의 병행은 식사조절 단독시보다 더 큰 체중 감소 효과 및 비만 환자들이 5~10%의 체중을 감량함으로써 혈압, 인슐린 민감성, 그리고 이상지질혈증이 호전된다. 따라서, FDA에서도 비만이 심각한 보건문제를 유발하는 만성질환으로서 다른 위험요인을 줄이기 위한 약물 치료를 동의하고 있으며, 현재 다른 조절 경로를 갖는 수많은 새로운 치료제들이 임상시험 중에 있다.

 

 

그러나 비만 환자에게 시도된 약물은 의도하지 않았던 결과로 인해 중단되거나 중독 및 남용성의 문제로 그 필요성이 저평가되고 있는 경우가 많다. 비만으로 인한 건강 위험은 당장 발생하는 것이 아니라 대개 나중에 나타나는데 비해 약물의 부작용이나 합병증은 비교적 단기간에 발생하기 때문이다. 특히 잘못 사용되거나 용량 및 용법이 적절하지 못한 사례가 있어 간혹 사회문제로까지 대두되어 부정적인 인식을 주고 있는 것이 사실이다.

 

비만의 치료는 비만을 완치한다기 보다 지속적으로 감량된 체중을 유지시킴으로써 비교적 늦게 나타나는 비만의 위험요인을 감소시키는 것으로 특히 장기간의 치료가 요구될 때 안전성을 가장 우선으로 고려해야 한다. 가장 큰 문제는 약물 선호 현상이다. 식사요법, 운동요법 등이 가장 주된 치료지만 일부 약물치료가 선행되고 있는 상황인데다 검증되지 않은 약물이 사용되는가 하면, 약물치료가 필요 없는 사람들에게도 약물요법이 사용됨으로써 남용되고 있다는 지적이 있다. 특히 향정신성 약물의 경우는 의존성이 강해 무엇보다 적극적인 관리가 필요하지만 실상은 그러하지 못하다. 뿐만아니라 비만은 만성질환으로 장기적인 관리를 요하나 현재 장기적으로 효과 및 안전성이 인정되고 있는 약은 sibutramine과 orlistat이며, 문제가 되고 있는 향정신성 비만치료제는 모두 몇 주 동안만 비만치료의 보조요법으로 사용되도록 제한돼 있다. 또한 이같은 향정신성 비만치료제가 단독으로 처방되는 것이 아니라 타 식욕억제제와 병용까지 되고 있다는 사실은 문제의 심각성을 더해주고 있다. 이러한 비만치료제의 병합요법에 대해서는 장기적인 효과나 안전성에 대한 근거가 불충분하여 FDA에서 승인하지 않고 있다.

 

 

비만 치료제를 3~6개월 이상 투여하면 초기에 보였던 체중 감량 효과가 없어지는 경향이 있는데 여기에는 여러 가지 요인이 작용할 수 있지만 비만 치료제의 순응 정도나 내약성의 문제보다는 감소된 체중에 인체가 재적응 하려는 현상으로 볼 수 있다. 이런 경우 체중의 재증가를 막기 위해 약제를 바꾸거나 병합 투여하기도 하는데 항상 이득과 위험률(risk to benefit ratio)을 고려하여 최소한의 용량으로 시작하고, 효과보다는 부작용의 빈도만 증가시키고, 비용 부담이 늘어나는 경우가 많아 병합요법은 권고되지 않는다.

 

 

효과적인 체중감량을 위해선 어떤 약물을 사용하는가가 중요한 것이 아니라 환자 개별적 특성에 따라 어떤 방식으로 비만을 관리할 것인지이다. 즉 약물 치료는 식사조절과 운동, 행동 수정 및 정기적인 추적관찰을 돕는 체중감량 프로그램의 한 요소로 발전을 이루어 왔다. 항비만 약물은 작용 기전에 따라 크게 에너지 섭취를 줄일 수 있는 약제와 에너지 소비를 증가시키는 약제로 분류된다(표. 1).

 

 

식욕억제제

 

 

치료를 시작하기 전에 현재 환자의 상태가 치료를 꼭 필요로 하는 상황(right patient in right time)인지를 면밀히 검토한 후 치료 여부를 신중히 판단하는 것이 무엇보다도 중요하며 치료시에는 치료반응을 높이는 것은 물론 추후 약제 내성을 예방하기 위하여 내성은 적고 효과는 강력한 약제를 선택하여 투여하는 것이 최선이다.

 

 

1. Sibutramine

 

Sibutramine은 포만감을 증가시키는 것외에 열생산을 증가시킴으로써 체중을 감소시키는 작용을 한다.  즉 에너지 균형에 있어서 섭취 억제와 소비 증가에 모두 관여함으로써 체중 감량을 일으키는 것으로 알려져 있지만 인체를 대상으로 한 체중감량 치료에 있어서 sibutramine에 의한 에너지 소비증가 작용은 뚜렷한 효과가 나타나지는 않았다. sibutramine복용군은 위약군에 비해 1년간 평균 4.5kg의 체중 을 더 감량했으며, 5%이상 체중을 감량한 경우가 20~30% 더 많았다. 가장 흔하게 나타나는 부작용은 입마름, 불면증, 변비, 두통 등이며, 심박동수의 증가(분당 3~7회) 및 약 20%의 환자에서 혈압을 상승(2~3mmmHg)시킨다. 이러한 아드레날린성 부작용은 고혈압이 있는 환자에게 있어 주의를 요하지만 2년 이상의 Sibutramine 치료에 대한 효과 및 안전성 연구 결과 현재까지 치명적인 부작용은 보고되지 않았으며, 체중감소에 따른 혈당 조절의 개선 및 고밀도 콜레스테롤의 상승 등 비만으로 인한 주요 위험을 감소시킬 수 있다.

 

 

2. Phentermine

 

Phentermine에 대한 6개의 무작위 위약대조군 연구에서 치료기간은 2~24주였으며, 용량은 15mg/d에서 30mg/d로 생활습관 수정(행동수정) 치료를 병행한 결과 위약군에 비해 3.6kg의 체중이 더 감소되어 통계적인 유의성을 가지나 최근 새롭게 연구된 대규모의 연구가 없었고, 체계적으로 검토된 부작용에 대한 보고가 없다. 그러나, 교감신경을 항진시키는 아민류인 만큼 빈맥과 혈압상승, 중추신경계 및 위장과 부작용이 동반된다.

 

체중감소를 목적으로 phentermine을 복용한 사람중에 인과관계가 명확히 입증되지는 못하였으나 뇌졸중이 보고된바 있어 주의가 필요하다.  

 

 

3. Phendimetrazine

 

Phendimetrazine은 신경 말단에서 NE과 도파민 분비를 촉진하는 약물로 식욕 억제 효과 가 있다. 비만 치료제로서는 12주 단기 사용에 한해 FDA의 허가를 받았지만 장기적으로 연구된 자료는 없으며, 향정신성 약물로 분류되어 남용의 위험이 높다. 일차성 폐고혈압의  발병 위험을 높힐 수 있으며, 12주 이상 복용 시 위험은 20배 이상 보고되기도 하여 장기 투약은 금기가 된다. 비교적 흔한 부작용으로는 불안감, 구강건조, 두통, 변비등이 있다.

 

세로토닌계 약물들은 세로토닌 분비(fenfluramine, dexfenfluramine)에 관여하거나 세로 토닌 재흡수를 억제(fluoxetine, sertraline)함으로써 포만감을 증가시키는 작용이 있다.

 

 

4. Fluoxetine

 

Fluoxetine은 체중감소에 대해 용량비례적인 효과로 일반적인 우울증에 사용되는 20mg/d 보다 고용량인 60mg/d 사용시 유의한 체중감소가 있었으며, 체중감소의 정도는 식사조절을 포함 하는 행동치료 등을 병행했을 때 대부분의 단 기간 연구에서 유의한 감소효과를 보이 는 반면 치료 종결 후 수개월이상 감량된 체중이 유지되지 않는 경우가 많았고, 치료를 유지하는 중에도 일정기간 후 체중증가가 나타나 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 현재 비만 치료제로는 인정되지 않고 있으나 우울증이나 식사장애를 갖고 있는 비만환자에게 효과적일 수 있다.

 

 

5. Metformin

 

Metformin은 가장 먼저 인슐린 민감도를 증가시키는 약물로 사용되기 시작했다. 주로 간 에서 당의 합성과 분비를 감소시키고, 혈당 상승을 억제하여 인슐린 저항성을 개선시킨다. 혈당 상승을 막는 역할뿐만 아니라 metformin은 식욕을 억제하는 작용이 있어 칼로리 섭취를 줄이고, 체중감소를 촉진하는 역할도 한다. metformin치료는 혈중 중성지방, LDL 콜레스테롤을 줄이고 HDL 콜레스테롤을 올리는 작용이 있어 지질대사를 호전시키는 역할을 한다. 내당능장애을 가진 사람에서 metformin을 매일 1500mg을 투여한 군에서 대조군에 비해 제2형 당뇨병으로 진행하는 위험도가 감소하였으나 당뇨로 진행하는 것을 막는데  생활습관의 변화보다 더 효과적이지는 않았다. metformin과 alpha reductase inhibitors(acarbose, miglitol) 등을 제외하고, 제 2형 당뇨병 치료제들(예를 들면 thiazolidinediones, sulfonylureas, insulin)은 체중 증가와 관련이 있다. 따라서 금기사항이 없다면 metformin 이 비만환자에서 제2형 당뇨병의 일차적인 치료제로 쓰일 수 있다. 그러나 현재 metformin 은 제 2형 당뇨병 치료제가 아닌 비만이나 대사증후군 치료제로는 FDA 공인을 받지 못한 상태로 잠재적인 부작용이나 금기사항에 대해 충분히 고려하여 치료해야 한다.

 

1) 김* 경 (여, 36세)

 

36세 미혼 여성으로 20세 이후 15~16년간 수십회의 다이어트와 요요현상으로 단식, 원푸드  다이어트, 운동등 안해본 다이어트가 없다고 했다. 요요현상이 있을때마다 조금씩 체중이 더 늘었으며, 최근에는 별다른 다이어트를 하지 않았다. 대인관계는 원활한 편이었으나 스 스로 스트레스를 잘받고, 체형으로 인한 우울감을 호소하였다. 회사생활에서 식사가 매우 불규칙하였고, 식사를 거르는 대신 잦은 간식과 군것질을 하였으며, 퇴근후 9시가 넘어하는 저녁식사가 유일하게 제대로 먹는 한끼였다. 가끔은 10시, 11시가 넘도록 폭식을 하기도 하였으며 주 1~2회정도 회식으로 인한 술자리가 있었다. 활동량은 거의 없었으며 운동을 시도하기도 했으나 체중변화가 없어 중단하였다.

 

내원당시 체질량지수 34.8kg/㎡, 체지방률 40.6%, 허리둘레 109cm 였고, 복부지방 CT 결과 내장형 및 피하형 비만으로 내장지방 면적은 113㎠였다. 동반질환으로는 고혈압과 내당능 장애가 있었으며, 내원시 혈압은 150/100mmHg였다.    

 

하루 섭취량은 2700kcal로 주로 저녁 늦게 많이 먹었으며, 빵이나 군것질을 좋아하고 간혹 폭식을 하는 경향이 있었다. 규칙적인 운동은 하지 않았으며, 출퇴근시 약 100~ 150cal 정도를 소비하였다.

 

혈액검사상 공복 혈당 115mg/dl, 총콜레스테롤 190mg/dl, 중성지방 280mg/dl, HDL 콜레스테롤 39mg/dl로 대사증후군 소견 보였으며, 그 외 다른 이상 소견은 없었다. 한국형 BDI 검사상 경도 우울장애로 나타났으며, 식사장애 소견을 보였다.  

 

치료계획으로 환자의 문제인 고혈압, 내당능 장애, 고지혈증, 복부둘레 증가는 대사증후군 으로 체중감량 및 인슐린 저항성 개선에 목표를 두었고, 경도 우울장애및 식사장애 치료를 계획하였다. 식사처방은 일반적인 저열량 식사요법으로 동료들의 협조를 구하고, 우선 간식 및 야식을 끊도록 하였다. 식욕을 조절하기 위해 fluoxetine 20mg을 처방하였으며, 공복감을 줄이고, 칼로리 섭취 조절에 도움이 되는 저인슐린 다이어트 및 규칙적인 식사를 하도록 하였다. 운동 처방은 스트레칭 5분-자전거 5분-러닝머쉰(4~6km/h) 20분-자전거 5분으로 시작하였다. 혈압 조절을 위해 ACE inhibitor를 사용하였고, 인슐린 저항성을 개선 시키기 위해 metformin 1일 2회 500mg씩 복용하도록 하였다.

 

이후 환자는 저인슐린 다이어트 등으로 식욕을 잘 조절하였으며, 운동의 강도나 시간은 1~2주 간격으로 서서히 증가 시켰다. 3개월 후 BMI 28.7kg/㎠, 허리둘레 95㎝로 줄었고, 혈액검사소견도 HDL콜레스테롤을 제외하고는 모두 정상으로 회복되었다.

 

본 환자의 경우 젊은 여성에서는 비교적 흔하지 않은 대사증후군이 동반되었는데 이는 오랜기간의 잘못된 다이어트로 인한 체지방의 과도한 증가 특히 복부 내장 지방으로 증가에 기인한 것으로 생각된다. 이런 경우 체중 감량과 동시에 대부분의 문제가 해결되지만 동반 질환의 조절 및 치료가 동시에 필요하다. 약간의 우울장애와 식사장애를 동반하고 있기는 했으나 비교적 사회성이 좋은편으로 주변의 협조가 기대이상 효과가 있었다. 비만 해소를 위해서는 본인의 의지 및 동기가 가장 중요하지만 환경적 요인도 중요한 영향을 미친다.

 

 

 

흡수 억제제

 

 

1. Orlistat

 

Orlistat은 위장관 lipase를 비활성화시켜, 섭취된 지방(트리글리세리드)이 흡수가능한 유리지방산과 monoacylglycerol로 가수분해 되는 것을 억제한다. 위장관계에서 다른 효소에는 작용하지 않고, lipase에만 선택적으로 작용하여 지방의 약 30%정도는 흡수하지 않고 배설시킴으로써 체중 감량을 유도한다. 전신적인 흡수가 거의 없어 신기능 혹은 간 기능 장애가 있는 경우에도 크게 영향을 받지 않는다. 위장관계의 부작용은 흔하게 나타나지만 식이지방 섭취를 줄이면 증세는 호전되며 식이지방 섭취를 줄이면 위장관계 부작용이 감소하여 장기간의 순응도와 효과를 높일 수 있다. FDA에서 비만 치료제로서 공인된 약물로 섭취한 식이지방의 30%를 소화, 흡수시키지 않고, 배설시킴으로서 약 200Kcal의 열량 소실로 1년 동안 복용시 체중의 약10%의 감량 효과를 얻을 수 있으며, 복부비만의 치료에도 효과가 있음이 연구 결과가 밝혀졌다. 기름기를 동반한 가스배출, 절박성대변, 기름진 변등 계속되어 불편할 수는 있지만 전신적인 부작용이 없어 비교적 안전하게 시도해 볼수 있다.  

 

 

2. Acarbose

 

Acarbose는 α-glucosidase 억제제로 당뇨병에서 탄수화물의 흡수를 억제하기 위해 사용 한다. 경미한 체중 감소 효과는 있으며, 비만 치료제로는 인정되지 않았으나 당뇨를 동반한 비만 환자에게 사용될수 있다.

 

강*승 (남, 38세)

 

38세 남성으로 다이어트를 해본 적은 없으나 최근 혈압 조절이 잘 되지 않아 체중감량을 결심하게 되었다. 사춘기 이후 체중이 계속 증가하였으며, 군대생활로 8kg정도 빠졌다가 제대후 다시 10kg이상 늘었다. 비교적 규칙적으로 3식을 하지만 건설회사 다니면서 주 3~4회 음주를 하는 회식으로 기름진 안주를 많이 먹고, 평소에도 육류섭취를 좋아해 즐기는 편이었다. 직업적으로 많이 걷는다기 보다는 오래 서있는 편으로 출퇴근은 자가용을 이용 하고, 규칙적인 운동은 시간상 하기 힘들다고 했다.

 

내원당시 체질량지수 35kg/㎡, 체지방률 38.2%, 허리둘레 119.5㎝였고, 복부지방 CT 결과 내장형 및 피하형 비만으로 내장지방 면적은 206㎠였다. 동반질환으로는 고혈압과 고질혈증,

심한 지방간등이 있었으며, 내원시 혈압은 170/110mmHg였다. 

 

하루 섭취량은 2900kcal이상으로 주로 저녁 늦게 고지방 식품을 많이 먹었으며, 음주를 즐기는 편이었다. 성격은 낙천적으로 스트레스를 많이 받는 편은 아니라고 했으며, 수면시 무호흡증으로 이비인후과에서 수술을 받은 기왕력이 있었다.

 

혈액검사상 공복 혈당 110mg/dl, 총콜레스테롤 200mg/dl , 중성지방 480mg/dl, HDL 콜레스테롤 28mg/dl, 요산 10으로 대사증후군 소견 보였으며, 그 외 다른 이상 소견은 없었다. 한국형 BDI 검사및 스트레스 지수는 정상범위에 있었다.    

 

치료로 환자의 문제인 고혈압, 내당능 장애, 고지혈증, 복부둘레 증가및 고요산혈증 에 대하여 체중감량 및 혈압조절, 지질강하제 투여를 계획하였다. 식사처방은 일반적인 저열량 식사요법으로 특히 기름진 안주와 야식을 자제 하도록 하였고, 식욕을 조절하기 위해 Sibutramine 10mg을 투여하였고, 체지방 감소를 위해 orlistat을 1일 3회 처방하였다. 운동 처방은 체조 5분- 자전거 5분(70-90watt)- 자전거 15분(100watt)- 러닝머쉰 (5-8 km/h) 30분-러닝머쉰(4-5km/h)-근육운동(주 3회)-체조로 시작하였다. 혈압 조절을 위해 ACE inhibitor를 사용하였고, 인슐린 저항성을 개선 시키기 위해 metformin 1일 2회 500mg씩 복용하도록 하였다.

 

이후 환자는 식사량을 줄이고(현재 열량 섭취 2900-500kcal), 저녁식사는 가능한한 집에서 하도록 하였으며, 술 대신 물을 많이 마시고 해조류나 버섯, 채식 위주로 고칼로리 안주를 제한하였다. 운동의 강도보다는 횟수를 강조하여 자주 하도록 하였으며, 서있는 동안에도 제자리 걸음으로 활동량을 증가시켰다. 3개월 후 BMI 및 허리둘레가 감소하였으며, 혈액검사소견도 혈당 조절 및 이상 지질혈증이 호전되어 거의 정상으로 회복되었다.

 

 

 

열생성 촉진제

 

 

운동을 통해 에너지 소비를 증가시키는 것이 가장 이상적인 비만치료가 되겠지만 아직 비만 환자에서 안전하게 대사를 증가시키고, 과잉의 저장된 에너지를 열로 발산시킴으로써 효과적인 체중감량을 유도하는 약물은 연구중이다. 열생성 효과가 있는 약물로는 에페드린과 카페인 병합요법, 에페드린과 테오필린 병합요법등이 있지만, FDA에서 비만치료의 목적으로는 승인받지 못하였다. 또한 이러한 약제 대부분은 교감신경계를 비선택적으로 자극하므로 심혈관계 질환을 동반하고 있는 비만 환자에는 적응증이 되지 못한다. 

 

 

 

기타 연구 중인 약제

 

 

Cannabinoid antagonist는 뇌의 cannabinoid receptor(CB1)를 차단하여 식욕을 억제하고 대사율을 증가시켜 체중감소 효과를 나타낸다. Cannabinoid 시스템은 감정의 조절, 기억,  인지기능, 감지 기능, 수면, 발열조절, 식욕 및 면역 반응을 조절 하는 기능을 가지고 있다.

 

 

1. Rimonabant

 

Rimonabant는 선택적 endocannabinoid 수용체 제1형 (CB1) 길항제 (antagonist)로 심혈 관계의 주요한 위험 인자인 비만과 흡연에 대하여 그 효과가 입증되고 있다. RIO (rimonabant in obesity studies)중 한 연구에서는 1년간 20mg/d투여 시 8.2kg의 체중이 감소하였다(위약 군은 5.8kg 감소). 체중 감소는 9개월간 나타나 orlistat이나 sibutramine 보다 더 오래 지속 되었다. 이 약제의 금연에 대한 효과는 4주간 투여 시 위약군의 14.8% 에 비해 투약군 30.2%의 금연율을 보였으며, 위약군은 1.1kg 체중이 증가하였으나 투약군 에서는 2.2kg의 체중이 감소하였다.

 

 

2. Bupropion

 

Bupropion은 비전형적 항불안제로 주로 도파민 재흡수를 차단하고, 노르아드레날린 재흡수를 경미하게 차단하며, diethylpropion과 구조적으로 유사하다. 도파민은 식사 섭취에 중요한 역할을 하는데 bupropion은 도파민을 증가시켜 공복감을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 비만한 우울증 환자에게 사용시 약간의 체중 감소가 관찰되었으나 저체중 우울증환자의 경우 체중이 증가되었다는 보고도 있다. 주요 우울증 환자 및 우울감을 호소하는 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 bupropion 400mg/d 투여시 평균 체중감소는 4.44kg으로 위약 군에 비해 유의한 체중 감소효과를 보였다. 우울증과 금연 치료 보조제로서 특히 금연시 체중 증가를 예방하는데 효과가 있을 것으로 기대되는 약물이다. 부작용으로는 구강건조가 유의하게 나타났으며, 불면과 설사, 변비등의 부작용이 보고되었으나 위약군에 비해 의미있는 차이를 보이지는 않았다. 그러나 간질발작의 역치를 낮추어 간질의 기왕력이 있거나 식사 장애 환자에게는 금기이다.

 

 

3. Topiramate

 

Topiramate의 체중 감량 기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않지만 GABA수용체에 대한 활성및 glutamate 수용체 억제효과로 설명되고 있다. 연구 결과 식사 섭취량을 경미하게 감소시켰고, 골격근에서의 LPL 활성 증가 및 백색 지방세포에서 LPL 활성 감소로 인한 지방  침착 억제효과가 나타났다.

 

다양한 용량으로(96mg/d~ 192mg/d) 연구가 되었으며 체중감 소 효과는 용량 비례적으로 식사 및 운동, 교육을 병행한 비교적 대규모의 연구들을 분석한 결과 평균 6.5%의 부가적인 체중이 감소하였다. 부작용은 감각 이상과 미각변화가 유의하게 증가되었고, 그 외 정신 운동 지연, 기억력 저하, 졸음등 중추신경계 부작용이 있으며, 심각한 것으로는 급성 근시 및 녹내장, 요로결석의 위험을 증가시킨다. 

 

 

 

결론

 

 

대사적요소와 심혈관계 위험요소들을 내포한 비만 환자에서 약물치료는 더욱 주의가 필요하고, 특히 동반질환을 가진 환자는 약물 상호작용 등의 문제도 고려해야 하므로 약제 선택의 폭도 좁고, 그 효과도 떨어지거나 일시적인 경우가 많아 중도에 포기하거나 요요현상을 일으키기 쉽다. 비만 치료에 있어서 환자의 의지는 가장 중요한 열쇠가 되므로 비만 환자가 스스로 포기하지 않도록 해야한다.