[알레르기내과] 만성 두드러기의 진단과 치료대책

최 정 희

 

한림의대 강동성심병원

 

호흡기알레르기내과

 

 

 

 

 

 

 

 

 

두드러기(담마진, urticaria)는 피부의 진피 상부의 혈관확장과 부종에 의해 특징적으로 팽진(wheal)과 발적(erythema), 소양감이 나타나는 질환으로, 대부분 24시간내에 소실(evanescent)되며 흔적을 남기지 않는다. 혈관부종(angioedema)은 두드러기와 유사한 질환이나 병변이 심부 진피 또는 피하조직에 발생하며 부종이 특징적이다(Fig. 1). 흔히 비대칭적으로 나타나고 소양증보다는 오히려 작열감을 호소한다. 주로 입술주위, 눈꺼풀, 혀, 외부생식기나 사지에 호발하며, 두드러기 환자의 약 50%에서 혈관부종을 동반한다.  두드러기는 유병기간에 따라서 급성과 만성 두드러기로 나뉘며, 6주 이상 거의 매일 지속되는 경우를 만성 두드러기라고 한다. 만성 두드러기의 유병률은 인구의 0.1~3%이며, 두드러기가 6개월 이상 지속되는 환자의 40%에서 10년 이상  만성 경과를 취한다.  올바른 만성 두드러기의 치료를 위해서는 만성 두드러기의 원인과 악화인자를 밝히는 것이 중요하다.

 

 

 

원인

 

 

급성 두드러기는 흔히  음식물, 약물, 벌독 등에 의해서 발생하며, 소아의 경우 바이러스 감염도 흔한 원인중의 하나이다. 반면에 만성 두드러기의 원인은 밝혀지지 않는 경우가 더 많다. 만성 두드러기의 약 25%는 여러가지 물리적 자극에 의해 두드러기가 발생하는 물리 두드러기이며, 원인을 알 수 없는 만성 특발성 두드러기(chronic idiopathic urticaria)가 75%를 차지한다. 만성 특발성 두드러기 환자의 40~50%는 자가항체와 관련된 만성 자가면역 두드러기(autoimmune chronic urticaria)다.

1. 만성 자가면역 두드러기(chronic autoimmune urticaria)

 

만성 특발성 두드러기의 14%에서 anti-microsomal antibodies, anti-thyroglobulin antibodies 등의 갑상선 자가항체가 확인되어, 만성 특발성 두드러기의 원인으로 자가면역 기전이 대두되었다. 이후 만성 특발성 두드러기 환자의 30~40%에서 고친화성 IgE 수용체(FcεRI)의 α-subunit에 대한 자가항체가, 5~10%에서 IgE 에 대한 자가항체가 존재함이 밝혀졌다. 이러한 자가항체는 비반세포나 호염기구에 작용하여 히스타민을 분비하게 하는데 활성화된 C5a 보체에 의해서 증폭된다. 이러한 자가항체의 존재는 환자의 혈청으로 직접 피부반응 시험을 시행하여 확인할 수 있으나(autologous serum skin test) 특이도와 민감도는 약 80% 정도로 높지 않다. 일반적으로 자가항체가 있는 경우에 더 만성적인 경과를 취하는 것으로 알려져 있다.

 

2. 물리 두드러기(physical urticaria)

 

1) 피부묘기증(dermographism)

 

물리 두드러기의 가장 흔한 형태로 피부를 긁으면 그 부위에 국한되어 부종과 발적이 나타나는 것으로 자극 후 수분내에 팽진이 나타나며 30분 이내에 사라진다. 일반인의 5%, 만성 특발성 두드러기의 22%에서 피부묘기증을 동반한다. 10~20대에 호발하고,  22%에서 5년 이상, 10%에서 10년 이상 지속된다. 원인은 아직까지 정확히 밝혀진 바가 없으며, 우연히 진료중에 발견되는 경우도 있고, 환자가 심하게 가려움증을 호소하는 경우도 있다(symptomatic dermographism).

 

Dermographometer 또는 설압자를 이용하여 전박부나 등의 피부를 긁어 보아서 쉽게 진단할 수 있다. 치료는 증상이 있는 환자에서 항히스타민제가 잘 듣는다(Fig. 2).

 

 

 

2) 한랭 두드러기(cold urticaria)

 

찬 음식, 찬물, 얼음 혹은 찬공기에 노출되었을 때 또는 몸이 다시 더워질 때 수분 내로 나타나며, 물리 두드러기의 5~30%를 차지한다. 노출부위에 국한되는 경우가 많지만, 수영이나 냉수욕과 같이 갑작스럽게 전신이 노출되면 치명적인 저혈압과 실신을 유발할 수 있다. 대부분 후천성으로 나타나고 아주 드물게 유전적으로 나타나기도 한다. cryoglobulinemia, cryofibrinogenemia, cold agglutinin disease, paroxysmal cold hemoglobinuria 등의 질환과 드물게 관련 있을 수 있다. 진단은 전박에 얼음 조각을 4분 정도 올려 놓았다가 약 10분 후 팽진과 발적을 관찰하는 ice cube test로 쉽게 진단할 수 있다. 치료는 찬것에 노출을 삼가는 것이며, 특히 전신 노출은 치명적일 수 있어 피하는 것이 좋다. H1 항히스타민제 중 cyproheptadine이 가장 효과가 좋은 것으로 되어 있으나 다른 항히스타민제도 사용할 수 있다. 기저 질환에 의한 한랭 두드러기의 경우는 질환을 우선적으로 치료하여야 한다.

 

3) 콜린성 두드러기(cholinergic urticaria)

 

만성 두드러기의 3~5%를 차지하며, 특히 10~20대의 젊은 사람에게 많다. 전신성 열 두드러기(generalized heat urticaria)라고도 하는데 중심 체온이 0.7~1℃정도 올라가면 유발된다. 작은 홍반으로 둘러싸인 1~2mm의 아주 작은 구진상 팽진이 특징적이며, 가려움증이 심하며 체간에 주로 나타난다. 중심 체온을 올릴 수 있는 더운물 샤워, 운동, 발한, 불안 등에 의해 유발될 수 있다. 메타콜린 피내시험(Mecholyl test; 0.01mg)을 시행하면 약 1/3 환자에서 재현될 수 있다. 방한복을 입고 운동을 하거나 더운물에 몸을 반쯤 담고 있는 것이 훨씬 더 민감한 검사이다. 운동 유발성 두드러기/아나필락시스와의 감별이 필요한데, 대개 운동 유발성 두드러기는 10~15mm정도로 크며, 수동적인 고온이 두드러기를 유발하지는 않는다. H1 항히스타민제, 특히 hydroxyzine이 효과가 좋다고 알려져 있지만 다른 항히스타민제들도 효과적이다.

 

4) 지연형 압박 두드러기(delayed pressure urticaria)

 

압박에 의한 홍반성의 심부 국한성 종창으로 흔히 동통을 동반한다.  만성 두드러기의 1 ~2%를 차지하며, 만성 특발성 두드러기와 피부묘기증 환자의 37%에서 동반된다. 혈관부종을 동반하기도 한다. 피부에 20분 이상 압박을 가하면 4~6시간 후에 팽진이나 부종이 발생하는데, 30분 이내에 발생하기도 하면 48시간 이상 지속하기도 한다. 손바닥, 발바닥, 둔부에 잘 발생한다. 치료는 압박을 피하는 것이며 항히스타민제는 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 심한 경우 corticosteroid가 효과적이며 NSAID와  H2 항히스타민제를 같이 쓰면 도움이 된다는 보고도 있다.

 

5) 일광 두드러기(solar urticaria)

 

햇볕이나 인공 조명에 노출된 지 수분 내에 소양감, 홍반, 팽진이 발생하며, 전형적으로 일광 노출부위에만 국한된다. 반응하는 빛의 파장에 따라 여섯가지 아형을 분류한다. 대개는 특발성이나 적혈구 조혈성 프로토포피린증(erythropoietic protoporphyria)와 관련되어 발생하기도 한다. 치료는 일광 노출을 피하고, 자외선 차단제를 사용하는 것이 필수적이며, 일광노출 직전에 항히스타민제를 복용하는 것이 도움이 된다.

 

6) 진동성 두드러기/혈관부종(vibratory urticaria/angioedema)

 

아주 드문 형태로 착암기, 승마 등에 의해서 반동되는 진동 자극을 받은 부위에 국한되어 거대한 부종이 발생한다. 진동에 직업적으로 노출된지 수년 후에 발생한다.

 

7) 수인성 두드러기 및 소양증(aquagenic urticaria/pruritus)

 

아주 드문 형태로 물의 온도와 관계없이 물이 닿은 부위에 가렵거나 드물게 두드러기가 발생한다. 콜린성 두드러기와 유사한 작은 팽진이 모공을 중심으로 발생하며 목, 팔, 상체에 주로 분포한다. 콜린성 두드러기와의 감별이 필요하다.

 

 

3. 두드러기성 혈관염(Urticarial vasculitis)

 

만성 두드러기의 5%를 차지하며, 여자에게 많다. 두드러기가 24시간 이상 지속되고 반흔이나 색소침착을 남기는 경우, 또는 점상출혈의 양상을 보이는 경우 두드러기성 혈관염을 의심해야 한다. 관절통, 고열, 신장염 등을 동반하는 경우가 많다. CBC, ESR, Urinalysis, 피부 조직검사가 도움이 된다. 또한 ANA, RA factor, 혈청 보체(C3) 측정, 바이러스성 간염과 전염성 단핵구증에 대한 선별검사도 시행한다. 자가면역 갑상선염과 연관되어 발생할 수 있으므로 TSH도 함께 측정한다. 루푸스나 쇼그렌 증후군에 동반될 수 있다.

 

항히스타민제를 NSAIDs나 colchicine, dapsone, hydroxychloroquine 등과 같이 병용 투여해 볼 수 있다. NSAIDs 사용시 간혹 병변이 심해질 수 있으므로 사용시 주의를 요한다.

 

 

4. 기타

 

Helicobacter pylori 감염, 칸디다 감염, 악성 종양 등이 만성 두드러기와 관련이 있다는 보고가 있지만, 아직은 논란이 있다.

 

 

만성 두드러기의 진단

 

 

만성 두드러기의 진단은 두드러기의 원인을 찾기위한 과정이며, 가장 중요한 것은 자세한 병력이다. 대부분의 물리 두드러기는 병력으로 짐작할 수 있다. 두드러기성 혈관염 또한 두드러기와 구별되는 특징을 병력으로 알 수 있다. 만성 두드러기에서 추천되는 표준 검사항목은 (Table 2)와 같다.

 

심한 난치성 두드러기의 경우 Helicobacter, 악성 종양 등 드문 내과적 질환을 찾기 위한 노력을 게을리 하지 말아야 한다. 그러나 이러한 광범위한 기본적인 검사가 만성 두드러기의 원인을 밝히는데 도움이 되는지는 이견이 있다. 일부 연구자들은 자세한 병력에 근거하여 필요한 검사를 시행하는 것이 도움이 된다고 보고하였다. 

 

 

 만성 두드러기의 치료

 

 

1. 격려

 

대부분의 만성 두드러기 환자들은 예고없이 찾아오는 두드러기에 대해서 심각한 질환이 숨어 있을지도 모른다는 불안감, 완치할 수 없다는 자괴감, 지속적으로 복용하는 두드러기 약의 안전성에 대한 불안감을 가지고 있다. 따라서 이러한 환자들에게 만성 두드러기의 병인과 경과, 치료에 대해서 자세히 설명하여 환자를 안심시키고 순응도를 높이는 것이 무엇보다 중요하다.

 

여러가지 검사에도 불구하고 만성 두드러기의 원인을 밝히지 못하는 경우가 대부분이지만 적은 약물로도 쉽게 조절이 가능하며 자연 치유가 가능함을 설명한다. 만성 두드러기에 동반되는 혈관부종의 경우 대부분 치명적이지 않음을 설명한다.

 

 

2. 원인과 악화인자의 회피

 

원인이 있는 경우 원인을 제거한다. 물리 두드러기의 경우 해당하는 물리적 자극을 피할 수 있도록 노력한다. 만성 두드러기의 악화인자를 피하도록 교육한다. 일반적으로 스트레스, 알코올, 열, 꽉 죄는 옷, 코데인, 모르핀, ACE 억제제 등은 만성 두드러기의 악화와 관련이 있는 것으로 알려져 있어 가급적 피하도록 교육한다. 또한, 만성 두드러기 환자의 약 30%에서 아스피린 및 NSAID에 대한 과민반응이 있어 가급적 처방을 피하는 것이 좋다. 음식물 첨가제 (방부제, 색소, 보존제)에 대해서는 다소 이견이 있으나 환자가 증상과의 관련성을 이야기한다면 피한다. 

 

 

3. 일차 약물치료

 

1) H1 항히스타민제

 

두드러기의 주된 치료약물로서 H1 수용체에 작용하여 히스타민에 대한 H1 수용체의 반응을 억제한다. 1세대 항히스타민제는 경구나 정맥을 통해 흡수되어 2~3시간에 혈중 최고 농도에 도달하고 30분 이내에 증상의 완화를 일으킨다.

 

지방친화성을 가지고 있어 뇌혈관 장벽과 태반을 통과할 수 있으며 모유로 분비된다. 부작용으로는 진정작용이 있어 자동차 사고나 작업장 사고의 원인이 될 수 있으며 청소년에서 학습수행능력을 감소시킨다. 항콜린 효과로 구강건조, 눈의 건조, 소변 저류가 있을수 있으며, cyproheptadine의 경우 식욕을 자극하여 체중증가를 유발할 수 있다. 2세대 항히스타민제는 이러한 1세대 항히스타민제의 진정작용, 항콜린성 부작용이 거의 없고 작용 지속시간이 길며, 비반세포와 호염기구에서 화학매체의 분비를 억제하는 항알레르기 및 항염증 효과도 있다.

 

과거에는 만성 두드러기에 1세대 항히스타민제를 사용하였으나, 최근에는 진정작용이 적은 2세대 항히스타민제를 우선적으로 사용할 것을 권한다. 2세대 항히스타민제 중에서 cetirizine은 비교적 진정 작용이 강하여 투약 때는 주의가 필요하며, astemizol과 terfenadine은 치명적인 심혈관계 부작용을 유발하여 미국에서는 판매 금지되었으며 국내에서도 거의 사용되지 않는다. 2세대 항히스타민제의 약제간에 효능의 차이는 없으나  약효에 대한 환자 개개인의 차이는 있을 수 있다.

 

 

항히스타민제 사용의 tip: 일반적으로 초기에는 소량의 항히스타민제로 치료를 시작하였다가 일차 투여에도 두드러기가 완전히 조절되지 않으면, 항히스타민제의 용량을 올리거나 다른 종류의 2세대 항히스타민제 또는 1세대 항히스타민제를 병합 투여한다. 또한, 필요에 따라 복용하지 않고 규칙적으로 복용하는 것이 가장 중요하며, 지속적인 항히스타민제의 복용에 의한 약제 내성은 없다고 알려져 있다. 임산부에서는 chlorpheniramine, loratadine, cetirizine이 비교적 안전하게 쓸 수 있다.

 

2) H2 항히스타민제

 

H2 항히스타민제(cimetidine 400 bid or ranitidine 150 bid)를 H1 항히스타민제와 병합 투여하는 것이 만성 두드러기에 효과적이라는 보고가 있어 H1 항히스타민제의 병합투여에도 두드러기가 조절되지 않는 경우 추가해 볼 수 있다. 3주 이상 투여해도 효과가 없으면 투약을 중지한다.

 

 

4. 이차 약물치료

 

1) 류코트리엔 수용체 길항제

 

최근 만성 특발성 두드러기에서 류코트리엔 수용체(leukotri-  ene receptor antagonist)의 효과가 보고되었다. 이 약제의 안전성을 고려한다면 항히스타민제의 병합투여에도 반응이 없는 만성 두드러기의 경우에 이차 치료 약물 중에 우선적으로 고려할 수 있는 약제이다.

 

2) Corticosteroids

 

잘 조절되지 않는 만성 두드러기 환자에서 전신 스테로이드제를 단기간 투여할 수 있다. 전신 스테로이드제의 장기간 사용은 약제의 부작용 때문에 권장하지 않는다. 보통 경구용 prednisone 20~30mg/day을 5일 이내로 사용할 것을 권한다.

 

3) Doxepin

 

삼환계 항우울제로 H1 및 H2 수용체를 차단한다. 특히 우울증이나 불안감을 보이는 환자에게 유용하다.

 

4) 갑상선 호르몬

 

갑상선 자가항체가 양성인 경우 갑상선 호르몬(levothyroxine 1.7ug/kg/d)을 써볼 수 있다. 한달마다 TSH를 체크하면서 반응을 보고 8주 이상의 치료에도 반응이 없으면 약물 사용을 중단한다. Levothyroxine 치료 후 1~2개월에 관해가 되면 약물을 끊는다.

 

그밖에 난치성 만성 두드러기의 치료에 cyclosporine, stanozolol, sulfasalazine, nifedipine, colchicine, hydroxychloroquine, ephedrine, β-agonists 등을 투여해 볼 수 있으며, 혈장교환술이나 면역글로불린 정맥 주사, 최근에는 Omalizumab(Anti IgE)의 성공적인 치료가 보고되었다.