[순환기내과] 칼슘차단제와 죽상동맥경화

배 장 호 건양대학교심장병원 심장내과 Jang-Ho Bae, M.D. & Ph.D. Division of Cardiology, Heart Hospital, Konyang University College of Medicine

서  론   죽상동맥경화는 고혈압, 당뇨병, 흡연 등과 같은 위험인자가 있을 경우 발생하기 쉬운 것은 이미 잘 알려져 있다. 이러한 위험인자가 있을 경우 혈관내피세포에서는 selectin, intercellular adhesion molecules (ICAM), vascular cell adhesion molecules(VCAM) 등이 생성되고, 이들 물질들은 혈관내 monocytes 혹은 lymphocytes가 vascular endothelial cell surface에 adhesion되도록 하며 cell surface에 adhesion된 후 subintimal space로 migration하게 된다. 이렇게 migration된 cell은 lipid 등을 탐식하여 foam cell을 형성하는데 이 foam cell이 바로 죽상동맥경화증에서 처음 볼 수 있는 현상이다.   이런 foam cell이 많이 축적이 되어 vessel lumen으로 돌출된 것이 fatty streak이고 여기에 혈소판이나 다른 connective tissue가 더욱 adhesion되어 mural thrombi가 형성되는 것이 죽상동맥경화의 발생에 대한 병태생리로 설명되고 있다.   허혈성심질환이나 뇌혈관질환은 대부분 죽상동맥경화로 인한 질환인데, 죽상동맥경화로 인해 혈관 내경의 상당한 협착이 진행된 경우에야 비로소 이들 임상질환이 나타나게 된다. 죽상동맥경화는 여러 위험인자 즉, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 흡연 등과 같은 위험인자가 있는 경우 발생하기 쉬운 것으로 알려져 있으며 임상적으로 죽상동맥경화로 인한 증상이 나타나기 전부터 이들 위험인자만 있을 때에도 내피세포 기능이상과 경동맥의 내막중막의 두께 증가가 나타나는 것이 최근 많은 연구에서 밝혀지고 있다. 다시 말해서 혈관내피세포 기능이상이나 경동맥 내막 중막 두께의 증가는 초기 죽상동맥경화 때에도 나타나는 현상이다.     내피세포 기능   혈관내피세포의 고유 기능으로는 혈관확장, 항염증효과, 항혈전효과, 평활근 세포증식 억제 등이 있으며 이들 혈관내피세포의 고유기능에 중요한 역할을 하는 것이 바로 내피세포에서 생성되는 nitric oxide(NO)이다. 혈관내피세포 기능이상으로 인한 대부분의 현상은 바로 nitric oxide의 생성저하나 파괴촉진에 의해 nitric oxide의 감소에 따른 연속적인 현상으로 설명된다.   Nitric oxide 감소로 혈관수축, 염증반응, 혈전형성 증가, 평활근세포 증식 증가 등으로 인해 죽상동맥경화가 발생, 진행할 수 있음은 혈관내피세포의 고유기능을 생각해 볼 때 쉽게 유추할 수가 있으며, 또한 많은 연구에서 밝혀지고 있다. 이런 내피세포 기능 이상은 기존 죽상동맥경화로 인한 질환이 있던 환자에서 뿐만이 아니라 죽상동맥경화의 위험인자만 있을 때에도 나타나는 것이 밝혀져 내피세포 기능이상은 초기 죽상동맥경화의 현상일 뿐만 아니라 유용한 지표로도 사용될 수 있음이 최근 제기되고 있다.   내피세포 기능이상을 보일 수 있는 죽상동맥경화성 질환과 여러 위험인자가 있는 경우에 여러 종류의 약제를 투여하여 내피세포 기능 호전을 보이는지의 여부를 확인하기 위한 시도가 많이 시행되었으며 최근에도 많은 연구자들이 이에 대한 연구를 하고 있는 실정이다. 허혈성심질환, 고혈압, 당뇨병, 흡연자, 고지혈증 등과 같은 질환에서 angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, calcium-channel blockers, statins과 같은 제제들이 대체로 혈관내피세포 기능이상을 호전시킬 수 있는 제제로 연구 결과가 나왔으며 항산화 작용이 있는 비타민 C와 비타민 E도 내피세포 기능이상을 호전시킬 수 있다는 연구가 많이 나와 있다.   이들 제제들이 내피세포 기능이상을 호전시키는 기전으로는 항산화 작용을 먼저 들 수가 있겠는데 항산화 작용으로 인하여 nitric oxide의 파괴를 막아 nitric oxide의 작용을 보존해주며, 동시에 평활근세포 증식억제와 항혈전 작용을 이차적으로 보이기 때문이라고 설명된다. 또 항산화 작용 이외에도 nitric oxide synthase의 합성 증가와 활성도 증가를 통해 nitric oxide의 생성을 증가시키기도 한다. ACE inhibitors인 경우에는 이들 작용 이외에도 증가된 bradykinin으로 인해 nitric oxide의 증가를 이차적으로 초래하여 내피세포 기능이상을 호전시키기도 한다.   그러나, 아직 정확한 설명이 되지 않고 있는 것은 이들 여러 가지 제제들을 이용하여 내피세포 기능을 호전시켰을 때 임상적인 경과 호전이나 예후에 대한 보고는 아직 그리 많지 않다는 것이다. 현재까지 나온 여러 임상 연구들을 볼 때 임상경과나 예후에도 좋은 영향을 미칠 수 있다는 것은 쉽게 추측할 수 있으나 아직 이에 대한 연구결과는 그리 많지 않아 아직 내피세포기능 호전만을 보고한 임상연구를 실제 환자 진료에 적용하기까지는 좀 더 두고 보아야 할 것으로 생각된다.     경동맥 내막중막 두께   경동맥 내막중막 두께(intima-media thickness, IMT)는 관상동맥질환의 중증도와 깊은 상관관계가 있으며 경동맥 IMT가 증가된 경우에는 허혈성심질환이나 뇌혈관질환의 발생 위험성이 높음이 많은 연구에서 일관성 있게 발표되었다. 최근 비침습적인 고해상도 초음파를 이용하여 비교적 쉽게 측정할 수 있기 때문에 많이 연구되고 있다.   경동맥 IMT는 초음파를 통하여 직접 눈으로 볼 수 있으며 내피세포 기능이상과 유사하게 죽상동맥경화증이 있는 경우 뿐만이 아니라 죽상동맥경화의 위험인자가 있거나 초기 죽상동맥경화증에도 증가되어 있어 이 또한 죽상동맥경화증을 연구하는데 많이 이용되고 있다. 실제 ACE inhibitors와 calcium channel blockers를 이용한 몇몇 연구에서 이들 약제를 장기간 사용한 경우 경동맥 IMT의 진행 억제나 일부에서 완화되었다는 보고가 있다. 이들 연구에서 경동맥 IMT의 감소를 보이기도 했지만 임상 경과도 호전을 보여 경동맥 IMT의 진행억제나 감소가 실제 임상적으로도 중요하다는 것을 보여주기도 한다.   그러나 이들 연구에서 관상동맥 조영술까지 시행한 결과를 보면 경동맥 IMT의 감소는 보였지만 관상동맥 조영술상 관상동맥내 죽상경화증의 진행은 억제되지 않았는데 이들은 관상동맥 조영술상 죽상동맥경화증의 변화가 고해상도 초음파를 사용하지 않은 관상동맥 조영술로는 관찰되지 않았을 정도의 미미한 변화가 있었을 것으로 간주하고 있다. 어쨌든, 경동맥 IMT는 관상동맥질환의 중증도와 깊은 상관관계가 있을 뿐만 아니라 경동맥 IMT의 호전이 있는 경우 임상증상도 호전됨을 많은 연구 결과에서 확인할 수 있어 이에 대한 더 많은 연구의 일관된 결과가 나온다면 경동맥 IMT가 죽상동맥경화성 질환에 대한 경과의 한 지표로도 사용될 수 있을 것으로 생각된다(Fig. 1∼2).       칼슘통로 차단제의 죽상동맥경화증에 관한 연구   최근 calcium channel blockers를 이용하여 실시한 죽상동맥경화증에 관한 몇몇 연구를 살펴보면 다음과 같은 것들이 있다.   1990년도에 발표된 INTACT(Internat-ional Nifedipine Trial on Antiatheros-clerosis Therapy)에서는 425명의 관상동맥 질환자들을 대상으로 nifedipine과 placebo를 투여후 3년간 추적 관찰하였다. 연구결과 기존 죽상동맥경화 병변의 진행이나 완화에는 효과가 관찰되지 않았으나 새로운 병변의 형성은 nifedipine을 사용했을 경우 의미있게 감소됨을 관찰하였다.   역시 1990년도에 발표된 Montreal Heart Study에서는 383명의 관상동맥 질환자들을 대상으로 2년간 nicardipine과 placebo를 투여후 추적 관찰하였는데 INTACT study에서의 결과와 비슷하게 기존 병변의 진행이나 호전에는 효과가 없었지만 초기 병변의 진행은 nicardipine을 사용했을 때 적게 나타남이 확인되었다. 1996년도에 발표된 MIDAS(Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study)에서는 경동맥의 IMT를 측정한 연구가 되겠는데 883명의 고혈압환자를 대상으로 Isradipi-ne과 hydrochlorothiazide를 3년간 투여후 경동맥 IMT의 변화를 관찰하였는데 이들 두 제제간의 경동맥 IMT에 대한 차이를 관찰할 수 없었다.   이들 연구에서 사용된 칼슘차단제는 short-acting or intermediate-acting 제제였으며 mortality와 morbidity에 대해서는 이들 제제를 사용했을 경우 좋은 효과를 관찰할 수 없었으며 속효성 제제인 경우 유의한 차이는 없었다. 오히려 cardiac death가 더 흔히 관찰되었다. 한편 최근 발표된 PREVENT(Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) 연구에서는 825명의 관상동맥 질환자를 대상으로 3년간 전향적인 추적 관찰을 하였는데, 관상동맥 조영술상 초기 죽상동맥경화성 병변의 호전은 관찰할 수 없었으나 경동맥 IMT는 amlodipine을 사용한 경우에 감소가 있었으며 협심증의 악화로 인한 재입원율도 유의있게 낮아 임상적으로도 좋은 효과를 관찰하였다고 발표되기도 했다.   또한, 가장 많은 환자군을 대상으로 한 2,334명의 고혈압환자를 대상으로 1,519명의 환자가 4년간 완전히 추적 관찰된 ELSA(European Lacidipine Study on Atherosclerosis) trial에서는 혈압조절과 경동맥 IMT의 변화 및 임상경과 등을 베타차단제인 atenolol과 비교 관찰하였는데, lacidipine은 경동맥 IMT 증가 속도를 atenolol보다 느리게 할 뿐만 아니라 혈압 조절은 베타 차단제와 같이 잘 조절되었다. 베타차단제 또한 혈압조절은 잘 되었으나 lacidipine의 이러한 항죽상동맥경화 효과는 관찰되지 않아 단순한 혈압 조절과는 상관없는 다른 기전에 의한다고 볼 수 있다. 또한, 이 연구에서는 많은 수의 대상군을 검토하여 경동맥 IMT나 동맥 경화반이 있을 경우 죽상동맥경화증의 질환과의 상관관계도 잘 보여주고 있어 임상적으로 시사하는 바가 크다고 할 수 있다.     결  론   1) 칼슘통로 차단제는 경동맥 내막중막 두께의 증가를 막아주는 항죽상동맥경화증의 효과가 있으나 기존 병변에 대한 효과보다는 새로운 병변의 형성을 막아주는 듯하다. 그러나 경동맥 IMT의 변화가 아주 적으므로 임상적으로 받아들이고, 지속적인 통계적 유의성을 나타내기 위해서는 대규모의 대상군에 대한 연구가 지속적으로 있어야 할 것이다.   2) 칼슘통로 차단제의 죽상동맥경화증에 관한 몇몇 초기 연구에서 short-acting 혹은 intermediate-acting 칼슘통로 차단제를 사용했는데 이들 연구에서 통계적 유의성은 없으나 칼슘통로 차단제를 사용한 경우 심근경색증이나 심인사가 더 많이 관찰되었다. 그러나, 지속형(long-acting) 칼슘통로 차단제를 사용한 최근의 연구에서 보면 오히려 심혈관계 합병증으로 인한 입원율 등을 감소시킬 수 있음이 밝혀져 있어 지속형 칼슘통로 차단제는 비교적 안전하게 사용될 수 있다.   3) 칼슘통로 차단제는 초기 동맥경화증이 있을 경우 관찰될 수 있는 내피세포 기능이상도 호전시킬 수 있다.   4) 칼슘통로 차단제의 이러한 임상적 효과나 항죽상동맥경화증에 대한 효과는 단순히 혈압 조절에 따른 효과로는 설명이 되지 않으며, 항산화 효과, 혈관평활근 세포 증식억제 효과, NO synthase합성 증가효과, 항혈전효과 등으로 설명되고 있다.   [출처 : DiaTreat Vol2. No3.]