[내분비내과] PPARγ agonist와 인슐린 저항성

차 봉 수 연세대 의대 세브란스병원 내과 Bong-Soo Cha, M.D.&Ph.D. Division of Endocrinology and Metabolism, Dept. of Internal Medicine, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine

인슐린 저항성 인슐린 저항성이란 말 그대로 ‘인슐린’이라는 호르몬이 작용하는 말초장기에 인슐린의 ‘작용이 감소’된 상태, 즉 인슐린 작용에 저항하고 있다는 뜻이다. 그렇다면 인슐린의 효과가 감소되면 어떤 현상이 일어나게 될까?  포도당은 생명유지에 필수적인 영양소로서 저혈당 상태가 지속되면 뇌손상으로 사망할 수도 있다. 간에서는 계속해서 포도당을 만들어 혈액으로 내보내려고 하는데 인슐린이 포도당 생성량을 조절하는데 결정적인 역할을 한다. 음식으로 섭취한 포도당은 말초 장기에 저장되고 이용되는데 특히 근육과 지방세포로 이동시켜 식후 혈당을 정상적으로 유지하는데 인슐린의 작용이 필수적이다.    인슐린 저항성 상태가 되면 인슐린이 간에서 포도당생성을 조절하는 기능이 떨어지고 근육과 지방조직에서 포도당 이용 정도가 감소된다. 따라서 정상적인 인슐린분비로는 혈당을 정상적으로 유지할 수 없게되어 인슐린 분비가 증가된다.   즉, 보상적인 고인슐린혈증 상태가 된다. 이러한 인슐린 저항성 상황이 개선되지 않을 경우 지속적으로 인슐린 과잉분비가 일어나지만 인슐린의 분비능이 한계에 도달하게 되면 더 이상의 인슐린을 분비하지 못하게 되어 결과적으로 고혈당이 지속되는 내당능장애 또는 당뇨병의 상태로 진행하게 된다. 모든 당뇨병환자에서 반드시 이러한 경과를 취하는 것이라고 말할 수는 없지만 인슐린 분비능결함에 의한 경우보다 인슐린 저항성이 우선하는 경우 다음에서 언급할 인슐린 저항성 증후군이 나타나게 된다고 알려져 있다. 인슐린 저항성 증후군(또는 대사증후군)의 진정한 의미는 이러한 인슐린 저항성이 다른 대사장애질환, 즉 비만(특히 복부), 이상지혈증, 고혈압, 단백뇨 등과 함께 최종적으로 이환율이나 사망율을 좌우하는 심혈관계 죽상경화증으로 연결된다는 것이고 그 뿌리에는 공통된 원인으로 인슐린 저항성이 자리하고 있다는 것이다(Fig.1).    이러한 과정을 이해하기 위해서는 포도당과는 무관한 인슐린의 작용을 알아야 한다. 인슐린은 생체에서 대사를 조절하는 대표적인 호르몬으로 단순히 혈당만 떨어뜨리는 작용만 아니라 매우 다양한 역할을 한다는 것이다. 따라서 인슐린 저항성이란 긍정적인(몸에 좋은) 방향으로의 인술린의 작용이 감소할 뿐 아니라 부정적인(몸에 나쁠 수 있는) 효과가 증가된 것 모두를 인슐린 저항성 상태라고 이해해야 한다. 예를 들면, 전자의 경우는 이상지혈증이나 (인슐린에 의한) 혈관 이완 기능의 장애 등이 나타나고 후자의 경우에는 비정상적으로 혈관세포의 증식이 일어나거나 신장에서의 나트륨 흡수의 과잉, 교감신경계의 과민성 증가 등의 현상으로 나타나게 된다. 따라서 인슐린 저항성이 개선되면 어떤 현상이 (억제된 것이) 촉진되기도 하며 반대로 비정상적으로 활성화된 것이 정상화 될 수 있는 것이다.      인슐린 저항성 치료제   인슐린 저항성의 근간에는 유전적 소인과 함께 비만이나 운동부족, 스트레스 같은 원인이 있어 이들을 개선하는 노력이 우선되어야함은 당연한 일이지만 최근 인슐린 저항성 치료제인 thiazolidinediones (TZDs)계 약물의 출현은 향후 인슐린 저항성 치료에 중대한 방향을 제시할 가능성이 높다고 생각한다. TZDs계 약물은 세포의 핵에서 전사인자로 작용하는 peroxisome proliferate-activated receptorγ (PPARγ)에 작용하여 여러 가지 대사작용에 관여하는 것으로 알려져 있다. 현재까지 임상에서 사용되었던 TZDs계 약물로는 troglitazone, rosiglitazone 및 pioglitazone이 있는데 화학적으로 모두 공통된 글리타존기를 가진다고 해서 글리타존계 약물이라고도 한다. 글리타존계 약물 중에서 최초로 사용되었던 troglitazone이 임상에서 예기치 못했던 부작용(간독성)이 발견되어 시장에서 사라졌지만, 글리타존계 약물에 관한 작용에 대해 많은 부분이 알려지게 되었다. 이후 부작용을 최소화하고 간기능 손상 가능성을 줄인 약제로 rosiglitazone과 pioglitazone에 대한 실험실 연구결과와 임상 효과가 보고되면서 글리타존계 약제에 대한 기대효과가 커져가고 있다고 생각한다.      글리타존계 약물을 사용할 때 반드시 고려되어야 할 점으로는 우선 고혈당을 치료하는 혈당강하제로서의 기능과 함께 인슐린 저항성을 개선시킴으로 인해 얻을 수 있는 또 다른 효과에 대한 인식이 반드시 필요하다 생각한다. 즉, 만성 고혈당으로 인한 미세혈관 합병증을 예방하기 위한 기능과 함께 인슐린 저항성으로 인해 초래되는 대혈관 합병증을 예방하거나 치료할 수 있는 효과를 동시에 기대하여야 한다는 것이다. 따라서 글리타존의 효과를 두가지의 측면에서 기술하고자 한다.   1.혈당강하효과 글리타존계 약물이 처음 연구될 당시에는 지질대사 또는 지질개선제로 연구되어 오다가 혈당강하 능력이 있어 이제는 혈당강하제로 분류되어 있는 실정이다. 따라서 글리타존계 약물이 공복 및 식후 혈당을 개선시키는 효과를 따로 언급할 필요는 없다고 생각한다. 하지만 작용기전에 다소 차이가 있어 결과적으로 나타난 현상은 혈당 강하지만 그 효과는 인슐린 저항성을 개선시킨 효과에 의한 것이라고 생각된다. 설폰요소제가 췌장의 인슐린 분비를 촉진하거나 메트포민이 간의 포도당생성을 억제하여 나타나는 혈당강하효과에 비해 좀 더 다양한 기전에 의해 고혈당이 개선될 것으로 추측된다. 따라서 약제투여의 효과가 사람에 따라 임상적으로 다양하게 나타날 가능성이 높은 것이다. 글리타존계 약물의 적절한 용량의 투여에도 불구하고 혈당강하 효과가 매우 다양하여 경우에 따라 전혀 혈당변화를 보이지 않는 경우도 있다는 것이다. 실제로 동물실험에서 일관되게 보여주고 있는 혈당강하 효과가 사람에서 일관되게 나타나지 만은 않는다는 것이다. 물론 동물과 사람이 같을 수는 없으니 사람에서 똑같이 적용될 수는 없겠지만 동물실험에서는 약제의 안전성보다는 약제의 효과에 중점을 두여 상대적으로 사람에 비해 고용량이 투여되었을 가능성이 높다고 생각된다. 즉, 사람에 사용되기 위해서는 약의 효과보다는 안전성이 우선되기 때문이다. 하지만 혈당강하작용과 무관하게 나타나는 효과, 즉 심혈관계 보호작용 등은 혈당강하 정도와 반드시 일치하지는 않기 때문에 향후 계속되는 연구를 통해 적절한 임상투여 지침이 생길 것으로 생각된다.   2. 지질에 미치는 영향 제2형 당뇨병환자에서 흔히 관찰되는 지질장애로는 중성지방치의 증가와 고밀도지단백-콜레스테롤의 감소이다. 흥미롭게도 동맥경화증의 주요 원인이 되는 저밀도지단백-콜레스테롤의 증가는 당뇨병의 유무와 무관하게 나타난다는 것이다. 그러나 당뇨병환자에서는 저밀도지단백을 구성하는 성분이 비당뇨인의 것과 달라서 상대적으로 지단백이 더 작고 단단하여 당화작용이나 산화작용이 쉽게 일어나 죽상경화증 발생을 일으키기 쉬운 상태로 존재한다는 것이다. 이러한 모든 현상을 인슐린 저항성과 관련된 이상지질혈증(dyslipidemia)이라고 하고 당뇨병환자에서 죽상경화증에 의한 심혈관계 질환으로 인한 이환율이나 사망률을 높이는 주요한 원인으로 작용하리라 생각된다.    글리타존계약제는 이처럼 인슐린 저항성을 동반한 이상지혈증을 개선시킬 것으로 기대된다. 하지만 지금까지의 임상 연구에 의하면 지금까지 사용되었던 troglitazone, rosiglitazone 및 pioglitazone이 지질농도에 미치는 효과가 다소 차이를 보이고 있다. 중성지방치를 줄이는 기전으로 제시되고 있는 것은 유리지방산의 이용 가능성 감소, 간에서의 중성지방 합성 감소와 말초조직에서의 이용율 증가 등이 있다.  흥미로운 것은 글리타존을 사용했을 때 동맥경화에 나쁜 영향을 준다는 저밀도 지단백-콜레스테롤이 증가하는 경우가 흔히 발견된다는 것이다. 하지만 일부 연구에 의하면 이러한 현상도 동맥경화증의 발생에 좋지 않은 영향을 미치지 않을 것이라고 보고하기도 했다.   Troglitazone을 장기간 사용했을 때 저밀도 지단백-콜레스테롤은 10% 가량 증가되었으나 동맥경화증의 주요 원인인 apolipoprotein B의 농도에는 영향을 주지 않았으며 troglitazone에 의해 인슐린 저항성이 개선되면서 ‘작고 단단’한 저밀도 지단백이 ‘크고 엉성한’ 지단백형태로 바뀌게 되어 혈액 내 전체 농도가 증가하여도 실제로는 ‘less atherogenic'하다는 것이 밝혀졌다. 이후 개발된 rosiglitazone이나 pioglitazone에서도 이러한 현상이 보고되어 있고, 더 나아가 그 기전까지 밝혀지고 있는 실정이어서 향후 동맥경화증과 관련된 지질장애에 대한 글리타존계 약물의 효과가 statin 계열의 약제들과의 상대적인 효과차이에 대한 연구결과가 밝혀진다면 무척 흥미로운 일이 될 것이라고 생각한다.   3. 체지방에 미치는 영향 글리타존계 약물이 작용하는 PPARγ은 지방세포 분화 및 증식에 결정적인 역할을 하기 때문에 일반적으로 체지방량이 증가될 가능성이 높다. 그러나 지방세포분화를 촉진하여 지방세포의 수를 늘려 지방세포 하나의 크기를 줄여서 인슐린에 예민한 상태로 변화시키기도 하며 대사질환에 나쁜 내장지방보다는 피하지방으로 체지방을 이동시켜 저장하게 됨으로 전체 체지방량 증가에도 불구하고 인슐린 저항성이 개선될 수 있는 것이다. 하지만 아무리 글리타존계 약물을 복용한다고 해도 계속해서 과식하면 지방량이 증가되어 효과가 없어질 수밖에 없을 것이다. 비만과 관련된 동물실험에서는 일관되게 체지방이 늘어나는 것이 일반적인 현상이나 사람에서, 특히 생활요법이 동반된 경우 체지방이 오히려 감소될 수도 있으며 체지방이 증가하는 경우에도 증가된 부분의 대부분이 피하지방의 증가에 의한 것으로 보고되고 있다.   4. 혈관에 대한 작용 당뇨병환자에서는 비당뇨인에 비해 고혈압의 유병율이 1.5~2.5배에 달하며 고혈압은 인슐린 저항성 증후군의 주요 임상질환에 속한다. 하지만 고혈압 자체는 다른 인슐린 저항성 증후군의 임상질환에 비해 비교적 공통 분모가 약한 형태로 분류되고 있다. 즉, 인슐린 저항성과는 무관한 형태의 일차성 고혈압도 많다고 보는 것이다. 하지만 고혈압이 장기적으로 관리되지 않는 경우 결국에는 심혈관계 질환으로 이어져 인슐린 저항성 증후군의 예후와 비슷한 경과를 취하게 됨으로 인해 고혈압도 중요한 임상 질환의 하나로 간주되고 있는 실정이다. 서두에서 언급한데로 당뇨병이나 인슐린 저항성이 있는 경우 인슐린에 의한 혈관확장 작용이 감소되어 있고 이러한 상황이 글리타존계 약물로 개선될 가능성이 있이 말초 혈관 기능 및 혈압이 감소될 수 있다. 이와는 반대로 인슐린 저항성에 의해 오히려 인슐린의 작용이 과잉되게 나타나는 경우, 예를 들면 신장의 나트륨 배설이 증가되어 있거나 자율신경계 항진 상태가 인슐린 감작제인 글리타존계 약물에 의해 개선된다는 보고가 있어 왔다.    5. 항동맥경화작용 Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)은 혈액 내에서 혈전이 생기고없어지는정상적인 과정을 억제하여 혈전증을 유발할 수 있는 물질로 알려져 있는데, 대사성 증후군과 관련된 고중성지방혈증, 고혈압 및 관상동맥질환자에서 PAI-1 농도가 증가되어 있다. 특히 협심증을 가진 환자를 대상으로 한 대단위 연구에서 PAI-1의 혈중 농도는 인슐린 및 중성지방의 혈중 농도, 혈압정도와 높은 연관성을 가짐이 밝혀졌다. 또한 혈전 형성에 중요한 fibrinogen도 인슐린 저항성을 가지는 경우 증가한다고 알려져 있다. 지금까지 보고된 연구결과나 세포배양실험에서 글리타존계 약물에 의해 PAI-I의 농도가 감소한다는 결과가 비교적 일관되게 나오고 있는 것 같다.   혈소판 응집현상도 당뇨병환자에서 증가되어 있는데, troglitazone이 혈소판에서 thrombin에 의해 유도된 phosphoinositide 신호전달의 활성화를 억제함으로 인해 혈소판 응집 억제작용이 있음이 처음 보고되었는데, rosiglitazone이나 piogitazone에서도 유사한 또는 다른 기전에 의한 현상들이 보고되고 있어 글리타존계 약물중에서 각각에 따른 작용기전이 다소 차이를 보일 수는 있다고 생각된다. 또한 글리타존계 약물이 혈관 평활근이 media층에서 intima층으로 이동하는 것을억제하는 역할이 있음이 동물실험이나 전임상연구에서 보고되고 관상동맥혈관질환에서 사용하는 스탠트의 재협착을 억제하는 효과가 있으며 경동맥 내막-중막 두께가 감소하는 효과도 보고되고 있다.    이처럼 다양한 효과를 고려한다면 동맥경화증을 예방하기 위해서는 누구에게나 이 약물을 복용해야 될 것 같은 착각에 젖을 수 있을 것이다. 하지만 모든 약물이 그러하지만 특히 대사에 관여된 약제의 효과란 상당 부분이 질병이나 유전 또는 개인적 성향에 따라 각기 다른 효과를 보일 수밖에 없다고 생각된다. 여기에서 중요한 개념은 글리타존계 약물이 가지는 긍정적인 효과는 모든 사람에서 공통되게 나타난다기 보다는 기본적으로 인슐린 저항성에 의해 성립된 대사장애를 개선시킬 수 있다는 것이다. 즉, 체중조절이나 운동 등을 통해서 개선될 수 있는 긍정적인 효과는 이미 더 잘 알려져 있는 실정이기 때문이다. 따라서 인슐린 저항성이 기본적인 병인으로 작용하는 당뇨병환자라 할지라도 글리타존계 약물을 사용할 때에는 분명한 목적을 가지고 장기적으로 사용하여야 될 것으로 생각된다.    6. 인슐린 분비에 관한 효과 당뇨병을 포함해 인슐린 저항성이 있는 경우 췌장 베타세포에서 분비되는 물질 중에서 인슐린의 전구 물질인 프로인슐린이 상대적으로 많이 분비된다는 것이 알려져 있는데 이는 베타세포의 분비장애를 반영해준다. 글리타존계 약물을 사용한 임상연구에서 이러한 인슐린:프로인슐린 비를 개선시킴이 보고되어 글리타존계 약물이 인슐린 효과를 증진시킬 뿐 아니라 췌장의 인슐린 분비 기능도 개선시킬 수 있음이 보고되었다.    최근 연구에 의하면 베타세포에서 포도당을 인지하여 인슐린 분비과정에 관여하는 가장 중요한 물질인 포도당수송체-2 (glucose transporter 2)나 glucokinase 유전자의 전사부분에 PPARγ가 작용하는 부위(peroxisome proliferator response element, PPRE)가 있음이 밝혀졌고 글리타존계 약물이 PPARγ의 활성을 촉진하는 약제이므로 글리타존계 약물 자체가 직접적으로 인슐린 분비를 촉진시킬 가능성이 있음이 시사된 바가 있다. 하지만 글리타존계 약물이 인슐린 분비능을 증가시킨다고 생각할 수는 없으나 고지혈증이나 인슐린 저항성에 의해 기능적으로 또는 세포 사멸과 관련하여 인슐린 분비능이 감소되는 현상이 글리타존계 약물에 의해 개선되거나 예방될 수 있다는 점을 이해해야 한다. 즉, 당뇨병 약제인 설폰요소제와 같이 인슐린 분비 자체를 증가시킨다기 보다는 분비 장애가 개선되어 분비 기능이 회복될 수 있다는 것이다. 또한 당뇨병과 같은 대사질환에서 인슐린 분비와 인슐린 효과는 서로 바늘과 실과 같아서 한가지의 장애는 다른 장애를 초래하는 특징이 있다.   따라서 아직까지는 글리타존계 약물에 의해 개선된 포도당 및 지방산대사 장애가 개선되면서 이차적으로 인슐린 분비능이 개선되었으리라고 추측된다. 하지만 이러한 가능성이 완전히 정립되어 있지는 않은 실정이지만 최근 많은 연구자의 관심을 고려할 때 조만간 밝혀질 수 있을 것으로 생각된다.      결 론   인슐린 저항성은 마치 현대인에게는 피하기 힘든 운명같은 것이라고 생각한다. 최소한 과거에 비해 먹을 것이 풍부해지고 육체적 활동은 줄어드는데 스트레스는 커져만 갈 것 같다. 하지만 인슐린 저항성과 관련된 많은 임상질환이 하루 아침에 생기지 않는다는 점에 주목하여 위험인자를 개선하려는 노력을 통해 질병을 사전에 예방할 수 있어야 되겠고 이미 진행된 질환의 경우에도 적절한 생활습관의 개선과 노력을 통해 건강을 지키려는 노력을 소홀히 하지 말아야 되겠다.   [출처 : DiaTreat Vol.3, No.2]