[류마티스내과] 관절염 발생기전과 최신 치료법

김호연 가톨릭의대 강남성모병원 류마티스내과 Ho-Youn Kim, M.D.& Ph.D. Division of Rheumatology, Dept. of Internal Medicine, Kang-Nam St. Mary's Hospital, The Catholic University College of Medicine.

서 론 관절염은 관절에 염증이 발생하는 상태를 의미하며 병든 부위에 부종, 홍조, 발열 및 동통과 같은 병리학적인 반응이 동반된다. 그러므로 관절염은 그 자체가 병명이 아니고 류마티스 질환의 결과로 나타나는 현상이다. 전체 인구의 약 10% 가량이 류마티스 질환으로 고통 받고 있으며 우리 나라에는 약 400만 명 가량의 환자가 있을 것으로 추정된다. 우리나라도 평균 수명이 길어짐에 따라 관절염 환자가 매년 크게 증가하는 추세에 있다.   관절염을 일으키는 가장 대표적인 다섯가지 질환은 퇴행성 관절염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 강직성 척추염 그리고 통풍이다. 그 밖에 다른 나라에 비해 특징적으로 드물지 않게 관찰되는 관절염으로 베체트씨 병과 결핵성 관절염 그리고 골다공증등을 동반한 여러 가지 합병증 등이 있다. 관절염은 그 원인 질환에 따라 증상과 임상경과가 다르고, 치료방법이 달라지기 때문에 관절에 염증이 생기면 원인 질병에 대한 규명이 필요하게 된다. 치료시기를 놓쳐 회복될 수 없는 관절이 되기 전에 관절염의 원인 질병에 따라 치료방법을 적절히 선택하여야 하기 때문에, 관절염의 정확한 진단은 매우 중요하다. 관절염의 발병기전은 매우 다양하여 박테리아나 바이러스 같은 병원체 감염 뿐 만 아니라 유전적인 소인과 환경적인 원인 등이 복합되어 발병한다고 보고 있다.    최근 분자 생물학이 발달하면서 보다 자세한 자가 면역반응 기전이 밝혀지고 있고 새로운 치료 약제들이 개발되고 있으나 아직 해결하여야 할 많은 문제들이 있다. 관절염 중 대표적인 질환인 퇴행성관절염과 류마티스 관절염에 대하여 살펴보겠다.   본 론   1. 퇴행성 관절염 퇴행성 관절염은 인체질병 중 가장 흔하며 나이가 듦에 따라 누구나 걸릴 수 있다. 발생빈도는 60세 이상 인구의 30%정도로 추산되며 연골에 금이 가거나 손상을 입는 특징이 있어 X선 검사로 쉽게 진단을 내릴 수 있으나, 관절통이나 다른 임상 증상과 일치하지 않는 경우가 많다. 퇴행성 관절염은 주로 체중이 많이 실리는 관절 즉 무릎, 발목, 골반 뼈(고관절), 허리(척추뼈), 그리고 손 끝 관절 등에 관절염을 잘 일으킨다. 전신적인 증상은 대개 없으며 비대칭적이며 자주 움직일수록 통증이 심해진다. 또한 조조강직이 오더라도 대개 한 시간 이상 지속되는 일이 드물다.   퇴행성 관절염의 발병기전으로는 복합적 인자들 (대사성, 기계적, 유전적 등)의 영향으로 인해 연골의 변성이 1차변화로 나타나며 관절 변연부의 골 증식이 동반된다. 여러 원인 중 가장 뚜렷한 것은 나이로 발생율과 밀접한 연관관계를 보인다. 이런 연관관계를 ‘연골세포의 노화(chondrocyte sene-scence)’ 의 개념으로 접근하기도 하는데 이는 노화에 따른 다양한 세포의 변화에 의해 2차적으로 기질합성을 하지못하게 되어 관절염이 진행하게 된다는 개념이다. 두 번째로는 성별과 여성호르몬이 중요한 원인으로 주목받고 있는데 남성에 비해 여성의 폐경 직후  퇴행성 관절염의 빈도가 증가한다는 사실은 여성 호르몬이 관절연골 파괴에 보호적인 역할을 갖는다는 것을 암시한다.    따라서 여성 호르몬 복용이 퇴행성 관절염의 발생빈도를 낮추는 예방효과와 관련이 있음을 보는 연구가 진행되었고 긍정적인 연구결과가 나오기도 했다(Framingham cohort study). 세 번째는 유전인데 가족성 퇴행성 관절염을 진단받는 환자들이 있고 몇 개의 가족조사와 쌍둥이 연구에서 퇴행성 관절염의 병인에 여러 개의 유전자가 영향을 미친다는 결과가 제시되었으나 아직 유전적 병인에 관한 연구는 미흡한 상태이다. 네 번째 원인은 관절의 기계적 손상이다. 반월판 손상이나 전방 십자 인대의 손상, 관절에의 무리한 하중 등으로 관절 손상이 있는 환자가 퇴행성 관절염이 조기에 많이 발생한다는 것은 오래 전부터 알려져 왔다. 그러나 이러한 기계적 손상이 어떻게 연골 손상을 유도 하는지에 대한 연구는 아직 부족하다. 그 외에 대사이상이나 연골 하골 이상등의 원인이 제시되고 있으며 이에 대한 연구가 진행되고 있다.   이와 같이 다양한 원인으로 연골이 손상되는 기전에 대하여 세포면역 변화의 측면에서 연구가 활발히 진행되고 있는데 염증성 퇴행성 관절염 (Inflammatory osteoar-thritis)의 경우, 초기 병변이 있는 연골 조직 주위에 림프구 침윤이 관찰되고  이런 현상은 연골 세포와 주위 연골조직 내에 어떤 골관절염 유발 물질이 존재하여 이에 대한 세포(lymphocyte) 면역반응의 결과로 일어난다는 증거들이 보고 되고 있다. 골관절염 연골 파괴시 발생하는 여러 염증 매개물질 (PGE2, NO, IL-1합성, Leukotriene B4 등)들이 관절 내 스트레스에 의해 증가될 뿐 만 아니라 이런 림프구 침윤과 주위 세포들 간의 상호작용에서도 발생 할 수 있기 때문이다. 그러므로 이러한 병인의 면역학적 측면은 퇴행성 관절염의 진단과 치료에 새로운 방향을 제시 할 수 있다.   골관절염의 약물 요법은 주된 목적이 통증의 완화이므로 Acetaminophen 등 항염작용이 없는 단순 진통제가 치료의 1차 선택제이다. 이에 적절한 반응을 보이지 않을 경우 NSAIDs의 사용을 고려한다. 다양한 종류의 NSAIDs가 사용되고 있으나 진통 효과는 거의 차이가 없으므로, NSAIDs의 선택은 부작용 및 투여 횟수, 가격  등을 고려하여 선택한다. 고령의 환자, 기존의 NSAIDs에 대해 위장 장애가 심한 환자, 소화성 궤양의 과거력이 있는 환자, 다른 질병으로 steroid나 anti-coagulant를 사용하는 환자에서는 선택적 항염 작용이 있는 COX-2 길항제 (celecoxib, rofecoxib) 의 투여를 고려할 수 있다(Table 1).   그 외 Anthraquinone 유도체로, 단백질 분해 효소 (proteoglycanase, collagenase)의 분비를 촉진하는 Interleukin-1의 작용을 저해함으로써 연골파괴를 억제하고 연골 조직 구성 성분인 collagen과 glycosaminoglycan 합성을 자극하여 연골 재생을 촉진하는 Diacerein과 glycosaminoglycan, proteo-glycan, hyaluronic acid의 생성을 촉진한다는 glucosamine이 사용되기도 한다. 관절 내 스테로이드 주사는 염증성 퇴행성 관절염 (inflammatory osteoarthritis)에서 소수의 관절에 국소 염증 및 삼출액이 있을 때에만 추천되며 연간 2~3회 이상의 반복 주사는 오히려 연골 손상의 우려가 있으므로 피한다. 또한 통증 완화 및 연골 재생 활성화 목적으로 hyaluronic acid를 관절강 내 주사하는 치료가 시도되고 있지만 효과는 아직 명확치 않다.        2. 류마티스 관절염 이 질환은 퇴행성 관절염과는 달리 인체 면역기능의 이상으로 인해 발병하는 전신성 자가 면역 질환으로 관절 내 활막염을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다.  따라서 질병초기부터 체중감소나 전신피로가 자주오며, 동시에 혹은 일정한 기간 동안 여러 관절에 염증을 일으켜 다양한 임상양상을 띄게 된다. 이 관절염은 주로 손목관절과 손과 발 관절에 잘 침범되며 사람에 따라 빈혈이 발생하거나 여러 곳에 피부 결절이 생기기도 한다. 병태 생리학적으로 관절 내 활막염이 기본 병소이며 이 염증이 서서히 진행되면서 관절 내 연골과 뼈, 주위 연체 조직들을 파괴시키게 된다.   류마티스 관절염은 발병시 피로, 체중 감소, 경도의 발열, 빈혈 등 전신 증상을 2/3에서 동반할 수 있으며 대개 수 주에 걸쳐 서서히 수부 관절을 포함한 다발성 대칭적 관절 침범 양상을 보이나 소수에서는 며칠 만에 급성으로 다발성 관절염이 발생하기도 하고 초기에는 한 개나 몇 개의 관절에 비대칭적으로 침범되기도 한다. 처음 침범하는 관절로 가장 흔한 곳은 중수지 관절로 알려져 있고, 근위부 수지관절, 손목관절이 다음이다. 특징적으로 아침에 관절부위의 뻣뻣함을 호소하며 대개 두 시간 이상 지속되다가 오후가 될수록 증상이 좋아지는 조조강직 (morning stiffness)을 관찰할 수 있으며 그 지속 기간이 류마티스 관절염의 활성도와 관련이 있어 치료 반응을 평가하는 한 기준이 될 수 있다. 원위부 수지 관절의 침범은 드물고 경추 부위를 제외하고는 축성 골격(axial skeleton)은 잘 침범하지 않는 특징이 있다.   류마티스 관절염의 유병율은 인종 간에 약간의 차이는 있으나 약 1% 정도로 알려져 있고 발병은 대개 35세에서 50세에 이루어지고 90%이상이 여자이며 HLA-DR4와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 지구의 북반구에서 류마티스 관절염의 발병은 여름보다는 겨울에 많은 것으로 보고 되고 있고, 발병을 유발하는 인자에 대해서 명확히 밝혀지지 않고 있지만 많은 환자들이 외상을 입거나 수술을 한 경우, 혹은 감염이 지나간 후나 정서적으로 좋지 않은 일이 있었던 후 류마티스 관절염이 발생한다는 보고도 있다.   류마티스 관절염의 치료는 최근 몇 년간 획기적인 변화를 가져왔다. 먼저 질병 초기에 적극적인 치료를 하면 관절 변형과 이에 따른 장애를 방지하고 생존율을 높일 수 있다는 것이 정설이 되면서 질병 초기에 항 류마티스 약제인 DMARDs(disease-modifying anti-rheumatic drug)를 사용하는 것이 보편화 되었고, 보다 병인 특이적인 치료법으로 항 사이토카인 치료요법이 개발되어 기존의 약제에 불응성인 경우에 사용하였을 경우 좋은 치료 성적을 보이고 있다.    1970년대 초에 시행되었던 전통적인 치료전략은 치료를 단계별로 강화해 가는 ‘피라미드식 접근 방법’이었다. 치료의 첫 단계로 휴식, 물리 치료, 질병에 대한 교육과 같은 기본적인 치료와 함께 비스테로이드성 항염제를 1차 약제로 투여하였다. 항류마티스 약제나 면역억제제는 2차 약제로 분류하여 1단계 치료에 반응하지 않는 경우에만 사용하도록 권장하였다. 피라미드식 접근 방법은 류마티스 관절염이 대부분 예후가 좋고 보존적 치료에 잘 반응하는 질환이라는 당시의 잘못된 개념에 근거하여 제시되었다. 그러나 많은 환자들이 골 손상이 방사선학적으로 확인되는 시점에서 2차약제를 투여 받았기 때문에 이미 질병이 상당히 진행되어 관절의 파괴를 효과적으로 예방하지 못했다.    이러한 치료 방법에 대해 1990년대에 들어서면서 변화의 목소리가 높아지기 시작했다. 류마티스 관절염이 쉽게 치유되는 질환이 아니라 만성 진행성 질환이며 항 류마티스 약제들이 예상했던 것에 비해서 부작용이 심하지 않다는 것이 밝혀졌기 때문이다. 1980년대 후반기에 발표된 연구결과들에 의하면 류마티스 관절염 환자에서 일반 인구에 비해서 사망률이 증가되고 방사선 사진으로 확인할 수 있는 골 손상이 질병이 발생하고 2년 이내에 일어나는 경우가 대부분이라는 사실이 확인되었다. 또한 사망률을 증가시키는 요인으로 질병 발생시에 심한 관절염증과 관절의 기능 소실에 의한 심한 기능 장애가 중요하게 작용한다는 연구결과가 발표되어 관절의 파괴를 방지하는 치료의 중요성이 밝혀졌다. 결국 피라미드식 접근 방법이 질병의 진행을 억제하지 못해 관절의 손상으로 인한 기능적인 소실을 방지할 수 없다는 것을 깨닫게 되었다. 골 손상이 발생하고 관절 간격이 좁아진 후에 2차약제를 시작하게 되면 질병의 진행을 막고 기능장애를 방지하기에는 이미 너무 늦었다는 점을 인식하게 된 것이다.   따라서 현재는 류마티스 관절염의 발생 초기에 2차약제를 포함한 적극적인 약물 치료를 시작하게 되었다. 2차약제로 항류마티스 약제에는 Methotrexate, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine제제 등이 사용되었다. 면역학의 발전에 따라 류마티스 관절염의 발병기전에 면역계가 중요한 역할을 수행한다는 것이 알려지면서 Dpe-nicillamine, Azathioprine, Cychlo-phosphamide, Chlorambucil, Cyclo-sporin 등과 같은 면역억제제가 치료에 도입되기 시작했다.   항류마티스 약제가 류마티스 관절염의 증상을 개선시키는 기전은 명확히 밝혀지지 않았지만 임상시험에서 각각의 약제가 위약에 비해 효과가 있다는 것이 입증되었다. 관절의 염증이 심한 경우, 류마티스 인자가 높거나, 류마티스 결절이나 관절 외 증상을 가지고 있는 경우에 좀더 조기에 항류마티스 약제를 사용하게 되었다.  항류마티스 약제의 효과를 직접적으로 비교하기 어렵지만 가장 처방이 많이 되는 약제는 Methotrexate였고 현재에도 중요한 위치를 차지하고 있다. 항류마티스 약제를 처방하고 증상의 개선이 나타날 때까지 수주에서 수개월이 걸리기 때문에 4~6개월 동안 약물을 사용해도 효과가 나타나지 않을 때는 용량을 증량하거나 여러 가지의 항류마티스 약제를 혼합하여 처방하였다.   항류마티스 약제를 적극적으로 치료에 이용하면서 40~50%의 환자에서 증상의 개선이 있었지만 완전 관해에 도달하는 경우(18.1%)는 자연적인 관해율(13.6%)에 비해서 큰 차이가 없었다. 또한 관해에 이르러 약물을 중단한 후에 평균 10개월 이내에 증상이 재발하고 50%이상의 환자에서 효과가 만족스럽지 못해서 다른 약물로 바꿔야하는 문제가 있었다.   이러한 한계에도 불구하고 항류마티스 약제는 방사선 사진으로 확인할 수 있는 골 손상의 진행을 막을 수 있거나 최소한 진행속도를 늦출 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 항류마티스 약제와 비스테로이드성 항염제를 비교한 연구에서 항류마티스 약제를 사용한 환자군에서 질병의 활성도와 골 손상이 현격히 줄어들었다는 결과들이 발표되었다. 또한 항류마티스 약제와 면역억제제를 동시에 처방함으로써 치료 효과를 증진시킬 수 있다는 결과들이 보고 되었다. 1996년에 미국 류마티스 학회에서 제시한 치료 지침도 진단이 확실한 류마티스 관절염 환자에서 통증, 조조 강직(오전에 관절이 뻣뻣하고 움직임이 제한되는 증상으로 류마티스 관절염의 가장 특징적인 증상), 피로, 관절의 염증, 염증을 시사하는 검사소견이 지속되는 경우에는 항류마티스 약제의 시작을 진단이후에 3개월 이상 지연시키지 말 것을 제시하였다. 1990년대 후반에 들어서면서 항류마티스 약제의 한계를 극복하고 완전 관해를 유도하기 위한 새로운 시도들이 시작되었다. 치료의 초기에서부터 여러 종류의 항류마티스 약제를 처방하는 병합요법이 시도되었고 아라바(leflunomide, Pyrimidine antagonist), Bucillamine 등과 같은 새로운 항류마티스 약제가 개발되었다. 장기이식 후 거부반응 억제에 사용되는 강력한 면역억제제를 치료에 도입하기도 하고 자가조혈모세포이식을 전제로 강력한 화학요법이 치료에 적용되고 있다.   새로운 시도 중에서 가장 뚜렷한 성과를 보이고 있는 것은 생물학적 제제이다. 생물학적 제제에는 면역 및 염증반응을 일으키는 물질을 차단하기 위해 개발된 항체 또는 수용체-항체 복합체와 면역 및 염증반응을 억제시키는 물질 자체를 약제로 개발한 것이 있다. 생물학적 제제의 등장으로 연구실에서 밝혀진 류마티스 질환의 발병기전에 근거한 치료가 가능하게 되었다. 여러 종류의 생물학적 제제가 임상시험에 도입되었는데 이중에 anti-tumor necrosis factor-alpha (anti-TNF-α)제제가 1998년에 가장 먼저 미국식품의약청(FDA)의 공인을 받아 치료에 사용되고 있다. anti-TNF-α는 면역체계에서 중요한 역할을 수행한다. TNF-α는 국소적 염증을 매개하는데 중요한 물질이며 감염이 전신으로 퍼지지 못하도록 억제하고 림프구 등을 통해 병원균을 제거하는 면역반응을 활성화시키는 역할을 수행한다. 류마티스 관절염의 병적인 염증반응에도 중심적인 역할을 수행한다. 환자의 혈청과 관절 활액에서 정상인에 비해 많은 양이 존재하며 염증이 심한 경우에 더욱 증가된다.   미국 FDA로부터 류마티스 관절염의 치료제로 승인되어 현재 시판되고 있는 anti-TNF-α제제로는 엔브렐(etanercept), 레미케이드(infliximab), 휴미라(adalimumab)가 있다. 항류마티스 약제를 이용한 기존의 치료에 반응하지 않는 환자 중에서 50%이상이 anti-TNF-α제제에 증상이 개선되는 효과를 보인다는 보고가 있다. 하지만 감염에 대한 면역반응이 억제되어 결핵 감염의 위험이 증가되고 기존의 약제에 비해서 가격이 상당히 고가라는 단점 때문에 약제의 선택에 주의가 필요하다. 이외에도 현재 임상에 사용되거나 임상시험이 진행되고 있는 생물학적 제제는 아나킨라(anakinra, IL-1 receptor antagonist), 세포독성 T세포 연관항원-4(cytotoxic T lymp-hocyte associated antigen-4, CTLA-4), 리툭시맵(Rituximab, anti CD20 antibody) 등을 포함하여 10개가 넘는다. 전세계적으로 생물학적 제제 개발 경쟁이 치열해지면서 새로운 약제가 계속 등장하고 있어 류마티스 관절염의 관해율이 높아질 것으로 예상된다.   류마티스 관절염의 치료에 있어서 또 하나의 획기적인 변화는 선택적 비스테로이드성 항염제의 등장이다. 기존에 사용되던 비스테로이드성 항염제는 위와 십이지장 궤양, 출혈, 천공 등의 부작용을 일으켜 소화장애를 유발하고 심한 경우에는 사망을 초래할 수 있는 위험이 있었다. 이러한 부작용은 비스테로이드성 항염제가 cyclooxygenase를 억제하여 염증을 완화시키는 과정에서 일어난다. 위를 보호하는데 중요한 cyclooxygenase-1의 기능은 억제하지 않고 염증을 일으키는데 필요한 cyclooxygenase-2만을 선택적으로 억제할 수 있는 선택적 비스테로이드성 항염제가 개발되면서 이러한 부작용의 발생을 방지할 수 있게 되었다. 일반인들에게 존재하는 관절염약을 먹으면 속을 버린다는 속설은 이제 사라지게 된 것이다.   결 론  면역학의 지속적인 발전으로 새로운 생물학적 제제들이 수 년 내에 치료에 이용될 것이다.   또한 인간 유전자에 대한 연구가 발전하면서 유전자를 다량으로 분석하고 조작하는 것이 가능해져 류마티스 관절염의 발병 및 염증에 관여하는 물질에 관련된 유전자나 약물의 흡수 및 대사, 작용기전에 관련된 유전자를 밝혀내는 연구가 활발히 진행되고 있다. 이러한 연구를 통해서 환자 개개인의 특성에 맞는 약제를 선택할 수 있는 환자 맞춤 치료의 시대가 도래 할 것으로 예상되고 있다. 또한 류마티스 관절염을 일으키는 유전자를 정상적인 유전자로 대체함으로써 질병의 발생을 사전에 차단하는 유전자 치료가 성공할 가능성도 있다.   [출처 : DiaTreat Vol.4, No.3]