[정신과] 심혈관계 질환이 동반된 우울증 환자의 약물치료전략

채 정 호 가톨릭의대 성모병원 정신과  Jeong-Ho Chae, M.D. & Ph.D. Dept. of Psychiatry  St. Mary's Hospital,  The Catholic University of Korea

서 론   우울증은 매우 흔한 질환으로 평생 유병률이 10~20%에 이르는 주요 정신장애의 하나이다. 우울증은 남녀노소 누구에게나 발병할 수 있으며 다양한 증상과 함께 심각한 기능 장애를 나타내어 삶의 질을 낮추는 질환이다. 세계보건기구의 조사에 따르면 우울증은 현재 장애를 초래하는 질환 순위 중 4위이나 2020년에는 2위가 될 것으로 예상되는 것처럼 앞으로도 큰 문제가 될 수 있는 장애이다.    우울증은 우울감, 무력감, 죄책감 등의 심리적인 증상 이외에도 식욕 및 성욕의 이상, 불면, 통증, 각종 불편감, 모호한 신체 기능 장애 등 다양한 신체 증상이 동반되어 나타나는 수가 많아서 흔히 신체 질환으로 오인되는 수가 많다. 특히 1차의료를 방문하는 대부분의 환자가 심리적 증상 보다는 신체 증상을 호소하며, 정신과 의사가 아닌 진료의들은 이러한 신체 증상의 원인을 순수한 신체 질환으로만 기인한 것으로 생각하는 경향이 있다. 뿐만 아니라 신체 질환을 가지고 있는 환자에서도 우울증이 병발하는 경우가 흔하다. 특히 파킨슨병, 암, 심혈관계 질환, 당뇨병과 같은 만성질환을 가지고 있는 경우에는 우울증이 매우 많이 나타나는 것으로 알려지고 있다.   대한우울조울병학회의 지원으로 국민건강보험공단과 함께 조사한 최근 자료에 의하면 내과 외래 환자 중 우울 증상이 심한 경우에 1년간 평균 의료비, 평균 진료 과목수, 평균 병원방문횟수 및 평균 진료일수가 유의하게 증가된다고 하였다. 이와 같이 우울증은 다양한 신체 질환과 병발되기 쉬우며 이렇게 같이 발병한 경우에는 개인적으로는 다양한 문제점을 일으킬 수 있으며 국가 및 사회적으로도 의료비 상승, 보건 서비스 이용에의 악영향을 미칠 수 있으므로 조기 발견하여 적절하게 치료하는 것이 매우 중요하다.   여러 신체장애 중에서도 특히 심혈관계 질환은 비교적 흔한 질환이면서도 치명적인 결과를 가져올 수 있는 중한 질환이다. 특히 심혈관계 이상으로 인한 심각한 문제인 허혈성 심장 질환은 1990년대의 세계사망 및 이환 원인 순위 5위에서 2020년에는 1위를 차지하게 될 것으로 예상될 정도로 심각한 건강 문제로 여겨지고 있다. 심혈관계 질환은 우울증과 매우 밀접한 관련이 있다. 우울증 자체가 신경전달물질 및 혈관응고인자 등의 이상을 초래하는 것으로 알려지고 있는 바, 이러한 물질의 균형 장애가   혈관내의 이상을 초래하여 심혈관계 질환을 직접적으로 유발할 수도 있다고 한다.  또한 심혈관계 질환을 가진 사람이 이에 대한 반응으로 2차적 우울증이 병발하는 수는 매우 흔하다. 또한 유사한 위험 요인에 의해 심혈관계 질환과 우울증이 동시에 별개로 존재하는 공존 질환으로 한 환자에서 나타날 수도 있다. 또한 심근 경색 후 우울증이 있는 환자의 사망률이 그렇지 않은 환자의 사망률보다 높다는 것처럼 심혈관계 질환의 예후에 우울증이 악영향을 미쳐 심장 기인성 사망이나 장애가 더욱 초래될 수도 있다. 따라서 심혈관계 질환과 동반된 우울증 환자에서는 치료에 특히 주의를 기울여야 할 것이다.    현 시점에서는 항우울제를 중심으로 한 약물치료가 우울증의 주요 치료 전략이라고 할 수 있다. 그러나 심혈관계 장애와 동반된 우울증 환자들은 기본적으로 여러 가지 약물을 복용하고 있을 가능성이 높으며, 전반적 전신 상태가 좋지 않아 약물 복용에 의해서 민감한 영향을 받을 수 있다. 따라서 심혈관계 질환을 가진 우울증 환자를 치료하는 데에는 매우 세밀한 약물 치료 전략을 구사하는 것이 매우 중요하다. 이에 따라 본고에서는 심혈관계 질환이 동반된 우울증 환자에서의 약물 치료 방법에 대하여 고찰하고자 한다.      심혈관 질환 환자에서의 항우울제 사용   비록 우울증이 심각한 장애를 유발하는 주요 정신질환이기는 하지만 적절한 치료에 의해 대부분의 우울증은 양호한 치료 반응을 보인다. 현재 우울증의 치료 방법 중에서는 항우울제가 가장 중요한 부분으로 인정되고 있다. 1950년 이후 삼환계 항우울제 (Tricyclic antidepressants: 이하 TCA) 및 단가아민산화효소 억제제 (Monoamine Oxidase Inhibitors: 이하 MAOI)가 최초의 항우울제로 사용되었고 1980년대 fluoxetine을 시발로 한 paroxetine, sertraline, citalopram, fluvoxamine 등의 선택적 세로토닌 재흡수 차단제 (specific serotonin reuptake inhibitors: 이하 SSRI)가 항우울제의 새로운 패러다임을 개척하였다. 이후 venlafaxine, milnancipran 등의 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 차단제 (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors: SNRI) 및 다른 기전의 tianeptine, mirtazapine, bupropion 등 여러 계통의 항우울제가 소개되어 임상에서 활발하게 사용되고 있다.   이러한 새로운 약물들은 비록 효능 측면에서는 TCA, MAOI 등 전통적 항우울제와 비교하여 탁월하지는 않을 지라도, 부작용 측면에서 매우 우수하여 환자들의 순응도를 높일 수 있으며 장기간 유지 치료하는 데에 유리하다는 장점이 있다. 따라서 현 시점에서는 각 약물의 특성과 그로 인한 부작용 측면의 장단점에 따라 약물을 선택하는 것이 일반적인 추세이다. 즉 여러 약물의 특성 중 그 안전성과 내인성이 가장 처방에 영향을 주며 가장 중요한 요소라고 할 수 있다.   항우울제는 그 특성에 따라 심혈관계 질환을 가진 환자들에게 특정한 영향을 줄 수 있다. TCA는 비교적 심혈관계 부작용이 많은 약물이다. 빈맥, 심전도 상의 T 파의 편평화, QT 간격의 연장, ST 분절의 하강, 전도 시간의 연장 등의 문제를 일으킬 수 있으며 기립성 저혈압, 고혈압 등도 야기할 수 있다. 또한 과량 복용 시에는 부정맥 등의 심장 독성을 초래할 수 있으므로 심혈관계 질환이 있는 환자에서는 일차적 선택약물로 사용하지 않는 것이 좋다.     MAOI는 전통적으로 심혈관계 부작용이 가장 큰 문제점으로 알려진 약물이다. 우울 및 불안 등의 문제와 관여된다고 하는 MAO-A형 효소 뿐만 아니라 혈압 상승과 주로 관련이 있는 B형 효소를 억제하므로 타이라민이 많이 함유된 음식과 함께 복용할 때 극도로 혈압이 올라가는 고혈압성 위기를 유발할 수 있으며, 기립성 저혈압도 나타낼 수 있다. 특히 김치, 된장 등 발효음식이 많은 우리나라에서는 음식 조절이 어려우므로 특히 큰 문제가 될 수 있다. 산화 효소 중 A형 효소를 가역적으로 억제할 수 있는 가역적 단가아민 산화효소 억제제 A형 (Reversible Inhibitors of Monoamine Oxidase type A: RIMA)은 이러한 문제가 적은 편이라고 하여 국내에서도 moclobemide라는 약물이 출시되어 사용되어 왔으나 고혈압 유발 문제에서 완전히 자유롭다고 할 수는 없다.      그러나 SSRI를 포함한 새로운 약물들은 보다 더 안전한 약물 양상을 보인다. 특히 SSRI는 경도의 빈맥, 고혈압, 두통, 및 혈관 확장 등이 일어날 수가 있으나 큰 심혈관계 부작용은 거의 없는 편이며, 심전도 변화는 거의 위약과 같을 정도로 미미한 정도이다. 또 저용량으로 시작하여 서서히 증량한다면 더욱 안전하게 사용할 수가 있다.     심박 변이도와 항우울제의 안전성   심박 변이도의 원리는 심장 박동수가 항상 일정한 것이 아니라 특정 범주 내외로 지속적으로 변동하고 있다는 사실에 근거한다. 심장 박동수의 변동 양상을 분석하면 생리적으로 의미 있는 지표를 얻을 수 있을 것이라는 가설에서 출발하여, 연속되는 심박 간의 R-R 간격은 자율신경조절에 의해서 적당히 조절되며 매우 역동적으로 변화하는 데 이러한 변화를 수치화하여 측정하는 검사를 심박 변이도 검사라고 한다.   심장 박동의 변이는 일반적으로 교감신경과 부교감신경에 의해 조절되므로 심박 변이도는 전반적인 자율신경계의 활동과 연관이 있을 것으로 생각된다. 즉, 시간에 따른 심장 박동의 주기적 변화를 측정, 분석함으로써 자율신경계의 활동을 정량화하고 여러 상황에서의 생리적 반응에 대한 정보를 얻을 수 있다. 이렇게 심박 변이도는 심장에 분지하는 자율신경들의 활동에 대한 많은 정보를 제공하는 도구로서, 사용방법이 간단하고 비침습적이기 때문에 쉽게 임상환경에서 사용될 수 있으며 비교적 저렴하고 간편하게 자율신경 기능을 간접적으로 측정할 수 있는 도구로 사용될 수 있다.   심박 변이도는 시간 도메인 혹은 주파수 도메인을 이용해서 각각 분석할 수 있으며 객관적인 수치로 산출이 가능하므로 자율신경계의 기능 상태를 측정하는데 많이 응용되고 있어서 최근에는 마치 스트레스 반응의 한 지표와 같이 이용되고 있다. 또한 약물 치료 전후에 심박 변이도를 측정함으로써 약물이 심장 기능 및 자율신경계에 미치는 영향을 간접 측정할 수 있다.    최근 paroxetine과 amitriptyline을 무작위로 35일간 투여하고 그 전후에 심박 변이도를 측정한 연구가 있었는데 paroxetine은 심박 변이도에 아무 영향을 주지 않았으나 amitriptyline은  심장 역동성의 지표들을 저하시켰고, 심박수를 증가시키는 등 심장 기능에 악영향을 끼쳤다. 다른 연구에서 paroxetine과 venlafaxine을 2 주간 투여하고 심박변이도의 전후 변화를 조사하였다. paroxetine은 심박 변이도에 영향을 주지 않았으나 venlafaxine은 RR간격의 유의한 저하를 가져와 심장활동에 악영향을 주었다. 즉 paroxetine과 같은 SSRI가 TCA나 venlafaxine과 같은 약물보다 안전하게 심혈관계 질환이 있는 환자들에서 사용될 수 있다는 것을 알 수 있었다.     고혈압 환자에서의 항우울제 치료   고혈압은 우리나라에서 매우 흔한 질환이다. 최근 통계에 의하면 30세 이상 성인 2700만명을 기준으로 하면 고혈압의 유병률은 약 29.8% 에 이르지만 그 중의 약 절반 정도만 진단을 받고 또 그 중의 반만 치료를 받고 있는 셈이라고 한다. 결국 고혈압이 있는 사람의 1/4 정도만 치료를 받고 있을 뿐, 많은 환자들이 적절한 치료를 하고 있지 않다(Fig. 1).      고혈압 유병률은 인구 증가 및 연령 증가와 밀접한 연관이 있는 것으로 알려지고 있으며 우리나라의 전체 고혈압 환자 수는 약 8.8% 로 증가하여 2007년 8백70만명 정도가 고혈압에 이환될 것으로 예상되는 등 매우 주요한 보건 문제라고 할 수 있다. 더욱이 1950년대를 정점으로 서구에서는 심혈관계 질환의 관리가 성공하면서 점차 줄고 있는 반면에 아시아에서의 심혈관계는 점차 증가하고 있는 추세이어서 제대로 관리를 하지 않는다면 향후 더욱 더 큰 문제로 대두될 것이다   고혈압은 그 자체보다는 이차적으로 매우 심각한 합병증을 인체의 여러 기관에 가져오는 것이 더 큰 문제라고 할 수 있다.  혈관이 있는 곳이라면 다 합병증이 온다고 해도 과언이 아닐 정도로 전신의 장기에 영향을 준다. 뇌출혈, 뇌경색, 인지 장애, 치매와 같은 두뇌의 손상, 관상동맥 질환, 심부전, 급사와 같은 심장 손상, 고혈압성 신장 위축, 신부전과 같은 신장 손상 등 주요 장기의 손상을 가져올 수 있으며 이외에도 망막 변성, 대동맥 박리 다양한 문제가 급ㆍ만성적으로 올 수 있으므로 항상 유념해야 한다.    이처럼 고혈압은 매우 중요한 의학적 문제이므로 이를 적절하게 치료하는 것은 중요한 현안이이다. 일반적으로 만약 수축기 혈압을 2mmHg 낮출 수 있다면 허혈성 심장 질환으로 인한 사망률을 7% 줄일 수 있으며, 뇌혈관 질환으로 인한 사망률을 10% 감소시킬 수 있다고 한다.  따라서 혈압을 120/80 mmHg 이하로 유지하는 것이 최근의 고혈압 치료의 지침이다. 이전에 적어도 140/90 mmHg 이하를 유지하도록 하자는 것이 상당 기간 동안 표준이 된 적이 있기는 하였으나 가급적 혈압을 낮게 유지할 수 있도록 하는 것이 권장되고 있다. 특히 당뇨, 심부전, 신부전 등이 있어 심혈관계 질환의 합병증이 더욱 우려되는 상황에서는 혈압을 더 낮게 유지하여야 한다.    이에 따라 고혈압이 있는 환자에서의 우울증 치료는 혈압에 대해서 특히 유의해야 한다. 최근 사용이 확산되고 있는 대표적인 SNRI인 venlafaxine의 부작용 중에 고혈압 유발이 있어서 특히 주의를 기울여야 한다.    이 약물은 norepinephrine 활성을 증가시킴으로 인하여 혈압 상승의 우려가 있으며 특히 고용량이 사용시에 이에 비례하여 혈압이 상승되는 것은 잘 알려져 있는 사실이다. 많은 증례에서의 대규모 연구에서도 venlafaxine 투여는 앙와위 이완기 혈압을 지속적으로 상승시킨다는 것이 확인되었다. 일반적으로 고혈압이 발생하는 것은 venlafaxine의 투여 용량 및 사용 기간과 밀접한 관련이 있다. 그러나 국내 환자에서 비교적 저용량인 75mg에서도 고혈압이 유발되었다는 증례 보고도 있으므로 특히 동양인에서 고혈압 유발이 비교적 저용량에서 될 수 있는 가능성을 항상 염두에 두어야 한다. 또한 젊은 사람보다는 노인에서 venlafaxine 사용 후에 혈압의 상승이 더 있을 수 있으므로 더 주의를 기울여야 할 것이다.    이에 따라 venlafaxine 사용 시에는 혈압에 대해서 특히 주의해야 한다.  고혈압 우려가 있는 경우에는 너무 높은 용량을 사용하지 않도록 하고, 주기적으로 혈압 측정을 해야하며 특히 고용량 사용 시에는 항상 혈압 측정을 면밀하게 해야 한다. 이러한 이유로 영국의 임상 진료 관할 기관인 National Institute of Clinical Excellence에서는  venlafaxine 사용시 그 이점과 위험도를 평가해야 하며, 정신건강 전문가만이 사용할 것을 권장하였다. 심장 질환이 있는 사람, 전해질 이상이 있는 환자, 고혈압이 있는 환자에서는 ?hould not be used澾遮Â 강한 어조를 써서 사용하지 말 것을 권장하였다는 염두에 두고 처방하여야 할 것이다.      결 론   우울증과 심혈관계 질환은 모두 빈발하는 질환이며 심각한 장애를 초래하는 질환이다. 특히 이 두 가지 질환은 공존하면서 서로에게 악영향을 미치는 수가 많다. 따라서 심혈관계 질환이 있는 환자에서의 우울증 치료는 여러 가지 측면을 고려하여 접근하여야 한다.   일반적으로 다양한 항우울제와 그 심혈관계 부작용을 정리하여 보면 이 <Table 1>와 같다.  심혈관계 부작용은 SSRI 계통에서 가장 적게 일어나며 기타 약물을 각 약물 별로 특징적인 문제점을 일으킬 수 있다. 특히 심혈관계의 문제점이 심각한 환자일수록 심혈관계 부작용이 많지 않은 약물을 선택하여 사용해야 할 것이며, 항우울제 치료에 의해서 심혈관계 부작용이 심각하게 발생하지 않는지 주의 깊게 관찰하면서 사용해야 할 것이다.    심혈관계 질환과 동반된 우울증은 심혈관계 증상을 악화시키며, 치료에 대한 열의를 저하시키고, 삶의 질을 떨어지게 하는 등 이환률 및 사망률에 모두 악영향을 미친다. 따라서 심혈관계 질환이 있는 환자에서의 우울증 치료는 선택 사항이 아니며 반드시 시행해야 하는 의무 사항이다.   보다 안전하고 효과적인 약물을 선택하고 약물의 부작용으로 인한 문제점을 최소화시키기 위한 노력을 하면서 치료에 임하는 것이 이러한 환자들을 돌보는 임상가의 의무일 것이다.    [출처 : DieaTreat Vol5. No.3]