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뇌졸중의 정의와 유형
뇌졸중은 급작스런 신경학적 장애가 뇌혈관 질환에 기인할 경우를 일컫는 말로 출혈성 뇌졸중(뇌출혈)과 허혈성 뇌졸중(뇌경색과 일과성 뇌허혈발작)으로 크게 구분된다. 출혈성과 허혈성 뇌졸중은 임상증상만으로 구분이 어려우며 CT나 MRI와 같은 영상진단을 통해서 진단할 수 있다. 이런 뇌졸중의 치료 원칙은 급성기 치료와 재활 치료 및 이차예방으로 구성된다.
뇌졸중의 급성기에는 여러가지 합병증이 발생할 가능성이 높으며, 뇌졸중의 진행이나 재발 가능성도 높다. 또한 급성기 뇌경색의 경우에는 혈전용해술을 통해서 막혔던 혈관을 재개통 시켜 줌으로써 뇌졸중의 증상을 개선시켜줄 수 있는 시기이다. 따라서 응급실이나 외래로 뇌졸중이 의심되는 환자가 내원하였을 때, 빠르게 진단하고 치료를 시작하는 것이 무엇보다도 중요하다. 다음으로는 한번 뇌졸중이 발생하였던 환자는 동일한 연령이나 위험요인에 노출된 정상인에 비해서 뇌졸중이 다시 발생할 가능성이 매우 높으므로, 이를 줄여주는 것이 무엇보다도 중요하며, 이를 뇌졸중의 이차예방이라고 한다. 뇌졸중의 이차예방에서 가장 중요한 것은 위험인자의 관리이다. 뇌졸중의 위험인자로는 고혈압이 가장 중요하며 이외에도 흡연, 당뇨, 가족력, 고지혈증, 알코올 등이 있다. 따라서 이 위험인자의 관리가 가장 중요하고도 먼저 선행되어야 한다. 허혈성 뇌졸중의 경우에는 적절한 항혈소판제나 항응고제를 사용하는 것이 중요하며, 경동맥 내막 절제술이나 혈관성형술 및 스텐트 삽입술도 특수한 경우에는 도움이 된다.
뇌경색의 원인에 따른 분류
허혈성 뇌경색은 그 발생 기전에 따라 몇 가지 아형으로 나뉜다. 심장으로부터의 색전증에 의한 심인성 뇌경색(cardioembolic stroke), 뇌혈관의 동맥경화에 의한 대혈관성 뇌경색(large vessel disease), 소혈관(diameter: 100~400 micrometer) 질환에 의한 소혈관성 뇌경색(small vessel disease or lacunar infarction)이 있다. 이외에도 다른 내과적 질환에 의한 뇌경색(e.g. bacterial endocarditis, malignancy, antiphospholipid antibody syndrome, vasculitis etc) 이 있다.
뇌졸중의 증상
뇌출혈 또는 허혈성 뇌졸중으로 인한 병변이 발생한 부위에 따라 다양한 증상들이 발생할 수 있다. 가장 흔한 증상으로는 편측 마비, 구음 장애, 의식 장애, 언어 장애 등이 있다. 가장 중요한 점은 이 모든 증상이 갑자기 나타난다는 사실이다.
뇌졸중 진단을 위한 검사
뇌졸중의 진단을 위해서 가장 기본적인 검사는 CT 와 MRI 이다. CT 는 급성기의 허혈성 뇌경색을 발견해 내기는 어렵지만 뇌출혈을 감별해내는 데에 유용하며 빠르게 진행할 수 있는 검사라는 장점이 있다. 최근에 다양한 CT 기법들(dynamic CT, CT perfusion, CT head angiography)이 발전하여 급성기 뇌경색의 진단과 치료에도 크게 기여하고 있다. MRI 는 검사소요시간이 CT 보다 오래 걸려 급성기의 유용성에는 한계가 있으나 급성기 뇌경색 병변을 정확히 발견해 내는데 도움이 된다. MRI 역시 다양한 기법들(MR diffusion/ perfusion (Fig.1 a/b), MR head angiography (Fig.1 c/d)) 이 발달되어 있어 급성기 뇌졸중 치료 및 만성기 뇌졸중 관리에 도움을 준다.
그러나 뇌졸중 환자를 치료하는데 있어서 위험 인자의 철저한 조사와 관리가 우선이 되겠고, 다음으로 영상 기법을 이용하여 뇌 손상의 부위와 혈관상태를 알아내어 뇌졸중의 아형에 따른 장기적 치료방편을 마련하는 것이 중요하다. 반드시 필요한 검사로는 뇌 병변을 밝히는데 CT 또는 MRI 가, 뇌혈관 상태를 밝히는데 MR angiography 또는 CT angiography 가 필요하다. 그리고 혈관검사 상에서 원인이 될 만한 병변이 없는 경우 또는 심장질환이 의심되는 경우는 심인성 뇌경색에 대한 검사가 철저히 필요하다.(EKG, echocardiography, holter monitoring)
뇌경색의 시기에 따른 치료 및 예방
1. 급성기 뇌경색의 치료
급성기 뇌졸중이 뇌경색에 의한 것으로 의심되면 CT, MRI 등을 통해서 뇌출혈을 감별한 후, 3시간 이내에 환자가 병원에 도착한 경우 혈전 용해제인 tPA (0.9mg/kg)를 정맥으로 즉시 투여하기 시작하여야 한다. 경우에 따라서는 막힌 동맥을 직접 카테타로 접근하여 혈전을 부시고 혈전 용해제를 투여하는 intra-arterial thrombolysis(혈전 용해술)을 시행하기도 하는데1) 이는 대부분 증상 발생 후 6시간이내 이뤄져야 한다. 후방부 순환 혈관 막힘(기저동맥, 척추동맥) 의 경우 혈관이 개통되지 않을 경우 사망률이 높으므로 증상이 발생후 12~24 시간까지도 intra-arterial thrombolysis 를 적극적으로 고려한다.
2. 급성기가 지난 환자의 뇌경색 치료
고혈압은 가장 중요한 위험인자이다. 정상 혈압의 정의를 120/80 mmHg 이하로 보며 120~139/80~89 mmHg 경우 ‘pre-hypertension’ 이라는 용어를 써서 향후 고혈압으로 진행할 수 있는 위험한 상태로 보고 집중 관찰 및 관리를 요하는 시기로 강조된다. 이외에도 금연, 엄격한 당뇨조절, 비만관리, 콜레스테롤 조절이 필요하다.
1) 뇌경색의 이차 예방을 위한 항 혈소판제의 사용
Aspirin 은 뇌경색의 이차예방에서 공인된 치료로 용량은 70~325 mg/day 가 허용된다.(Relative risk reduction 21%) 서구인을 대상으로 한 연구에서는 저용량의 아스피린이 일차예방효과가 있는 것으로 알려져 있으나, 우리나라와 같이 뇌출혈의 발생 위험성이 상대적으로 높은 아시아에서는 아스피린의 일차예방 효과에 대한 정확한 근거가 아직 없다.
Ticlopidine 은 ADP 길항제로서 혈소판 활성화를 억제하며 흑인 및 유색인종에서 아스피린보다 이차예방효과가 더 우수한 것으로 알려져 있지만(post hoc analysis of TASS)2), 심각한 혈소판 감소증의 발생 우려가 있으므로 정기적인 혈액 검사가 이 필요하다.
Clopidogrel은 Ticlopidine 과 동일한 작용기전을 가지나 그 부작용이 덜하여 뇌졸중의 2차 예방으로 선호된다. 말초혈관질환에서도 효과적이다. 당뇨환자에서 aspirin의 효과가 상대적으로 낮아 clopidogrel이 선호된다. 당뇨를 비롯한 위험인자가 많은 뇌졸중 환자를 대상으로 시행된 MATCH trial3)에서 clopidogrel에 aspirin을 추가한 군이 clopidogrel만을 사용한 군에 비해서 뇌졸중의 이차예방효과가 크게 더 우수하지 않았고 오히려 출혈성 부작용의 빈도만 높아서 일반적으로 aspirin과 clopidogrel의 병용요법이 뇌경색의 이차예방요법으로 추천되지는 않는다. 이는 aspirin과 병용요법이 더 효과적인 심혈관질환의 치료와는 다른결과로서 선행질환에 따라서 항혈소판제의 치료기준이 달라져야 함을 보여준다.
Aspirin plus extended dipyridamole (Aggrenox)
Dipyridamole은 phosphodiesterase inhibitor 로써 cAMP 를 증가시켜 혈소판 활성을 억제시키고 또한 혈관확장효과가 함께 있다. Aspirin plus extended dipyridamole 은 유일하게 USFDA 에서 인정받은 combination antiplatelet therapy 이다. 최근 보고된 ESPRIT5) trial 에서 혈관성 뇌졸중 환자에서 aspirin plus dipyridamole 이 aspirin 단독에 비하여 primary outcome (혈관성사망, 심혈관 질환, 뇌졸중, 출혈)의 발생이 유의하게 낮았다. 부작용은 두통, 소화기관 증상, 어지러움이 있고 두통은 수일간 지속하며 저절로 사라진다.
Aspirin plus cilostazol
Cilostazol 은 phosphodiesterase 3 inhibitor 로써 항혈소판효과와 혈관확장효과를 가진다. TOSS study6)에서 aspirin 과 함께 사용되었을 때 뇌내혈관 질환 (symptomatic intracranial stenosis)을 가진 환자에서 혈관협착의 진행을 막는 데에 효과가 있다고 보고되어 증후성 뇌내혈관 협착증이 있는 환자에서 aspirin 과 함께 이차 예방적 요법으로 고려할 수 있다.
Triflusal(600mg/day)은 혈소판의 cyclooxygenase를 선택적으로 억제하여 aspirin이 혈관내피세포의 cyclooxygense를 억제하여 발생하는 부작용이 적다는 장점이 있으며, cAMP를 증가시켜주어 dipyridamole이나 cilostazol 과 유사한 효과도 있을 것으로 예상된다. 최근 보고된 임상연구들에서는 aspirin과 비교하여 심혈관계질환의 이차예방효과는 비슷하나, 출혈성 위험성은 더 낮았다4).
Angicoagulation
심인성 뇌경색의 이차예방으로 사용되며 warfarin 의 secondary stroke prevention relative risk reduction 은 68% 로 높으며 최적의 INR 은 2.0 에서 3.0 이 권장된다. Atrial fibrillation 이 가장 흔한 cardioembolic stroke 의 원인이 되며 이외에도 mechanical prosthetic valve, mitral stenosis with atrial fibrillation, left atrial/atrial appendage thrombus/ sick sinus syndrome, recent MI (<4weeks), left ventricular thrombus, dilated cardiomyopathy, akinetic left ventricular segment, atrial myxoma, infective endocarditis 가 있다. SPORTIF V study7)에서 oral direct thrombin inhibitor 이면서 dose adjustment 가 필요 없는 zimelagatran 이 warfarin 과 동등한 효과를 보였으나 심각한 간독성으로 시장에서 철수하였으며, 심인성 뇌졸중에 사용될 수 있는 새로운 약물을 개발하기 위해서 몇몇 제약회사에서 노력하고 있으나, 현재까지는 warfarin을 대체할 수 있는 약물이 없다.
2) Cholesterol-lowering medications
뇌졸중의 발생과 콜레스테롤혈중 지질농도와 뇌졸중과의 연관은 불분명하지만, 이는 심혈관 질환과는 달리 뇌졸중이 여러 유형으로 나뉘기 때문에 양성의 연구결과를 얻기 힘들었기 때문이기도 하다. 실제로, 심혈관 질환이 있는 환자들에서 HMG-CoA reductase inhibitor 의 사용이 뇌졸중의 발생율을 감소 (최대 50%) 시켰다는 결과가 있다. Statins 연구들의 meta-analysis 결과 statin의 사용은 일차예방에 있어 뇌졸중 발생 위험성을 29% 감소시켰고, 이차예방에 있어서도 32% 감소시켰다. Heart protection study8)에서 stroke 의 과거력이 있던 환자들에서 vascular event를 줄이는 데에 absolute risk reduction이 4.9% 였다. 그러나 stroke event의 예방만을 보았을 때 다른 high risk group에 비하여 Odds ratio 가 낮지 않았다 (0.98 vs. 0.66).
이러한 결과들을 볼 때 stroke 환자군에서 심혈관 질환이 없거나 LDL-cholesterol 이 높지 않을 경우에도 statin treatment가 고려되어야 할 것 같다. Statin 의 역할이 단지 cholesterol 을 낮추는 것 외에도 염증상태의 완화, 항응고작용, 혈관내피세포장애의 안정화등의 다양한 역할이 있기 때문이기도 하다.
NCEP ATP-III guideline9)에 의하면 뇌졸중 환자의 경우 symptomatic carotid disease 만이 고위험군(high risk category) 에 속하고 다른 뇌졸중의 아형들 즉 대혈관 질환(large vessel disease), 소혈관 질환(lacunar infarction), 심인성 뇌경색 (cardioembolic infarction) 에 대하여는 불분명한 제시를 하고 있어 stroke 환자에서 이를 적용하기가 애매하다. 하지만 일부 뇌졸중 연구자들은 Non-carotid stroke 도 ‘coronary risk equivalent’ 로 들어가야 할 것을 주장하고 있다. 최근 종료된 SPARCL(stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels: 관상동맥질환이 아닌 허혈성 뇌졸중이 있었던 환자에게서 statin의 효과-뇌졸중 발생-에 대한 연구)에서 atorvastatin 80mg을 지속적으로 복용하였을 때, 뇌졸중의 발생률을 16%로 감소시킨 것으로 알려져 있다(현재 논문이 게재될 예정).
3) Endarterectomy
동맥경화로 인하여 좁아진 혈관에서 동맥경화 플라크를 제거하는 수술로 경부의 국소마취로 가능하며 bypass 나 patching 을 사용하기도 한다.
Asymptomatic carotid stenosis
ACAS10), ACST11)에 의하면 60% 이상의 협착, 75 세 이하 에서 medical therapy 에 비해 우위를 보였으나 (5~year stroke risk 11.8 vs 6.4%, p<0.0001), absolute risk reduction이 낮아서 surgical complication rate 3% 이하를 유지하는 병원에서만 고려해 볼 수 있다.
Symptomatic carotid stenosis
NASCET12), ECST13)에 의하면 70% 이상 99% 이하 stenosis 가 있을 때 medical treatment 에 비하여 효과적이어서 이러한 경우에는 경동맥 내막 절제술이 추천된다. 75세 초과의 환자는 perioperative risk of stroke or death 가 36% 로 높아서 환자에 따라서 선택적으로 고려되어야 할 것이다.
4) Carotid angioplasty with stenting
경동맥내막절제술에 비하여 그 효과를 증명하는 연구들이 적어 근거수준이 낮다. SAPPHIRE trial14)에서 수술에 고위험군에서는 경동맥내막절제술에 비하여 stent 삽입술이 열등하지 않았다는 것이 최근 증명한 바 있어, 다음과 같은 수술에 고위험군 환자(울혈성심부전, 심한 폐질환, 반대측 경동맥 폐색, 반대측 후두신경(laryngeal-nerve) 마비, 과거 목부위의 방사선 치료나 radical neck surgery를 시행받은 병력이 있는 환자, 내막절제술 후 재발한 협착, 고령(80세 이상)) 에서 고려되고 있다.
5) 뇌출혈의 급성기 치료
뇌출혈의 약물치료는 혈압조절(AHA guideline:180/105 mmHg 이하) 등의 대증적 치료에 불과하여 왔으나 최근 Novoseven (recombinant activated factor VII: hemostatic therapy) 이라는 약이 개발되어 뇌출혈 발생 3시간이내의 환자들에서 혈종의 증가와 사망률을 각각 50%, 35% 감소 시킨 연구 결과(2상연구)15)가 발표되었으며, 3상 연구는 현재 진행 중이다.
수술적 치료에 관하여는, 3 Cm 이하의 경우 수술 없이도 회복이 잘 된다고 알려져 있고, 소뇌부분의 뇌출혈은 3 Cm 이하라도 수술을 권유한다. 최근 뇌출혈에 대한 조기 수술에 대한 연구16)가 있었으나, 혈종을 제거하는 수술이 뇌출혈환자의 예후를 개선시키지는 못하였다. 따라서, 소뇌출혈과 임상적으로 악화하는 엽상 출혈(lobar ICH) 에 한하여 수술이 권유된다.
결론
뇌졸중 환자를 대하는데 있어 급성기를 제외하고는 치료라기 보다는 관리라는 표현이 더 나을 것 같다. 항 혈전제 또는 항 혈소판제의 단순한 처방보다 여러 위험인자들의 관리가 뇌졸중을 예방하는데 더욱 중요하다. 최근 항 혈소판 효과 이외의 혈관 확장효과를 가진 약의 효과가 기대되는 바이며, 여러 작용을 가진 제 2의 아스피린이라 불리우는 statins 의 적절한 사용도 중요하다고 본다.
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