[내분비내과] A Diabetes Outcome Progression Trial Study Review

김성래 가톨릭의대 성가병원 내분비내과   Sung-Rae.Kim, M.D. & Ph.D.   Dept. Endocrinology & Metabolism, Holy Family Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine. E-mail : [e-mail]

당뇨병은 전 세계적으로 유병율과 발병률이 높은 질환으로 당뇨병의 합병증으로 인한 의료비와 경제 활동 장애를 생각한다면 아마도 현 인류를 위협하는 가장 중요한 질환으로 생각할 수 있다.   전 세계적으로 현재 약 2억 명의 환자가 있는 것으로 추정되고, 우리나라의 경우도 약 500만 명의 당뇨병 환자가 있는 것으로 추산한다. 이렇게 많은 환자들에게 어떠한 약제로 치료하는 것이 당뇨병의 진행을 늦출 수 있는가 또는 어떤 약제가 당뇨병 치료에 있어 가장 장점이 있는가 하는 문제는 당뇨병을 치료하는데 있어서 매우 중요한 논제였다.   과거에 있었던 UKPDS 연구에서는 불행히도 어떠한 약제도 당뇨병의 진행을 늦추지 못하는 결과를 보여주었는데, 2006년 12월 International Diabetes Federation (IDF)때 발표된 ADOPT(A Diabetes Outcome Progression Trial)은 설폰요소제인 글리브라이드와 바이구아나이드인 메트포르민 그리고 Thiazolidine- dione 계열의 로시글리타존을 최근 당뇨병을 진단받은 환자에게 평균 4년간 단독 투여하면서 혈당조절 정도를 비교한 연구이다.   대상 환자는 제2형 당뇨병 진단 3년 이내의 환자로 약물 요법을 시행한 적이 없으며 연령은 30세~75세, 공복혈당은 126~180 mg/dl 인 환자를 대상으로 했고, 총 4,360명의 환자가 연구에 포함됐다. 연구의 primary outcome은 단독요법 실패(공복 혈당 180mg/dl 를 초과할 때)까지의 기간 , secondary outcome은 공복혈당 수치, 당화혈색소, 인슐린 민감성(insulin sensitivity), β 세포의 기능 등으로 잡았다.   각 군별로 1400명 이상의 환자가 배정되었고, 각 군의 연령, 성비, 인종, 지역, 당뇨병 유병기간은 차이가 없었고 체중, 허리둘레, 엉덩이 둘레, 허리 엉덩이 둘레비, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 혈압약 복용 비율 등도 각 군 간에 차이는 없었다.   공복 혈당은 150mg/dl 정도였고 당화혈색소는 7.35% 정도, β 세포의 기능은 68~ 69% 정도 남아있는 환자 들이었다.   Thiazolidinedione 계열의 로시글리타존이 인슐린의 민감성을 증가하고(저항성을 감소하고) β 세포의 기능을 유지하는 효과로 미루어 당뇨병 초기의 환자에서 더욱 좋은 결과를 보일 것으로 예측할 수 있었는데, primary outcome으로 본 단독요법의 치료 실패(공복혈당 180 mg/dl 초과)의 누적 발생률은 전체 연구기간동안 로시글리타존 투여 군이 가장 낮았는데, 메트포르민 군에 비해서는 32% 위험성을 감소하였고 글리브라이드 군에 비해서는 63%의 위험성을 감소하였다(Fig. 1).  이 같은 결과는 로시글리타존의 인슐린 저항성 감소 능력과 췌장의 β 세포의 기능 보호 내지는 회복으로 설명할 수 있다.     한편 secondary outcome으로 봤던 공복 혈당의 변화를 보면, 설폰요소제인 글리브라이드가 초기에는 혈당 강하 효과가 더 좋은 것으로 나타나지만 1년 이내의 기간에 로시글리타존보다 혈당 조절이 불량해지면서 시간 경과에 따라 점점 로시글리타존 군과 격차가 벌어지는 결과를 보여주었다 (Fig. 2).   당화혈색소의 경우도 공복 혈당과 비슷한 결과를 보여주는데, 치료 초기에 설폰 요소제인 글리브라이드가 조금 더 낮은 당화혈색소를 보여주지만, 1년이 경과하면서 로시글리타존 군과 역전이 되고 나머지 전체 연구기간동안 로시글리타존이 가장 우수한 혈당조절을 보여서 향후 합병증의 발생을 예방하는데 있어서도 로시글리타존이 가장 좋은 효과를 보일 것으로 예측할 수 있다(Fig. 3). 또한 단독요법 만으로 당화혈색소가 7%를 초과할 때까지의 기간도 글리브라이드 33개월, 메트포르민 45개월인데 비해 로시글리타존은 60개월이나 되어서 다른 약제(특히 설폰요소제)를 사용 할 때 보다 당뇨병의 진행을 막는 효과를 보여주었다(Fig. 4).   이러한 결과에서 생각해보아야 하는 것은 많은 의사들이 당뇨병환자를 치료함에 있어 습관적으로 설폰요소제를 가장 먼저 투여하고 그 이유가 빠르고 강력한 혈당 강하 효과라고들 하는데, 당뇨병이 1~2년 치료하고 완치되는 질환이 아니므로 지속적인 혈당 강하와 합병증 예방을 위해서는 로시글리타존과 같은 Thiazolidine- dione 계열의 약물이 당뇨병 치료약제중 우선적으로 고려되어야 하겠다.   연구 결과 치료 후 4년 시점에서의 체중증가는 로시글리타존이 설폰요소제에 비해 2kg 정도 더 증가하는 것으로 되어있고, 부종은 로시글리타존 투여군이 가장 많았다. 그리고 저혈당은 글리브라이드 군에서 가장 많고, 소화기계 부작용은 메트포르민 군에서 가장 많았다. 다른 이상 반응으로 관찰된 항목이 골절인데, 남자에 있어서 각 군 간에 차이가 없지만, 여성에 있어서는 상지 하지의 골절이 로시글리타존 군에서 다른 두 군에 비해 높게 관찰되었는데, 골다공증과 관련된 척추 골절이나 고관절 골절이 아니라는 점에서 상지와 하지의 골절이 증가한 결과는 좀 더 연구가 필요할 것으로 사료된다.   ADOPT 연구가 우리나라에서는 보험기준으로 사용하는 하루 4mg 이 아니라 하루 8 mg 까지 투여했고, 아시아 인종이 많이 참여하지 못한 연구라는 제한점을 제시할 수 있으나 이 연구는 대규모로 진행된 약제별 직접 비교 연구였다는 점에서 의의가 있다고 할 수 있다.   결론적으로 ADOPT 연구를 통해 로시글리타존이 메트포르민이나 설폰요소제에 비해 고혈당의 진행을 막는 효과가 있음을 알 수 있었고, 인슐린 저항성이 있고 아직 인슐린 분비능력이 남아있는 초기 당뇨병 환자에서 우선적으로 선택되는 약제가 되어야 할 것으로 사료된다. [출처 : Dia Treat VOL. 7, NO. 1]