[내과] 경구 항응고요법을 시행받는 환자의 관리

 

김 성 환

 

국립암센터 내과

 

 

 

 

 

 

서  론

 

1942년 혈전, 색전의 예방에 대한 비타민 K antagonist 의 유용성이 처음 보고되었고, 특히 최근 20여 년간 임상적 적응증과 부작용에 관한 대규모, 무작위 연구 결과가 발표되어 보다 안전하면서도 효과적인 항응고요법이 시행될 수 있게 되었다. 항응고요법으로 가장 널리 쓰이고 있는 warfarin은 그 효과가 많은 질병에서 증명되었으나, 좁은 치료범위, 잦은 모니터링의 불편함, 출혈 등의 부작용 때문에 의사, 환자 모두 사용에 주의가 필요하다.

 

여기서는 warfarin의 약리학, 임상적 적응증, 용법, 특수한 임상상황에서의 사용, 부작용 발생시 대처법 등 항응고요법을 시행하는 의사들이 꼭 알아두어야 할 내용에 관해 알아보고자 한다.

 

약리학

 

1. 혈액 응고기전

우리 몸의 혈관내벽은 단층의 내피세포로 둘러싸여 있으며, 혈관 손상이 생겨 출혈이 일어나게 되면 내피세포들이 활성화되어 지혈 과정이 시작된다. 이런 과정으로 혈소판과 섬유소로 이루어진 hemostatic plug가 생성되게 된다. 비타민 K와 비타민 K epoxide는 cyclic interconversion을 통해서, glutamate residue를 γ-carboxyglutamates(항응고인자 Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, 에 필요한 물질)로 carboxylation 시키는 작용을 가지고 있다. 또한 비타민 K 는 항응고기전에 필요한 물질 중 하나인 protein C와 protein S의 carboxylation에도 관여한다. Coumadin은 비타민 K epoxide reductase를 억제함으로써 비타민 K의 cyclic interconversion을 차단하게 되어 결과적으로 항응고효과를 나타낸다. Coumadin 유도체중에서 임상적으로 쓰이고 있는 것이 바로 warfarin이다.

 

비타민 K reductase의 경우 비타민 K epoxide reductase 보다, warfarin에 저항성을 가지고 있다. 따라서, 고용량의 비타민K(phytonadione)를 복용한 환자의 경우, 이것이 간 내에 축적되면서 지속적으로 공급되어, 비타민 K epoxide reductase의 과정을 넘어갈 수 있어서, warfarin을 복용하더라도 일주일 정도 glutamate의 carboxylation이 가능해진다. 즉, warfarin을 복용하더라도 일주일 정도 항응고효과가 효과적이지 않을 수 있다.

 

2. 약력학

Warfarin은 항응고인자의 이화작용에는 영향을 끼치지 않으며, 따라서 작용발현 시간은 항응고인자의 개인별 분해속도에 좌우된다. 특히 항응고인자 Ⅸ, Ⅹ의 분해가 속도제한단계이며, 대개 복용 24시간이내에 효과가 나타나며, 최대발현시간은 3~4일 후이다. Warfarin은 이렇게 응고 과정을 억제하는 약물이기 때문에, 혈전의 형성을 억제할 뿐 이미 형성된 혈전에 대해서는 거의 효과가 없다.

 

Warfarin은 경구로 복용했을 때도 흡수력이 좋으며, 정주 시에 혈장 농도는 빨리 상승하나 효과 발현시간(2~7일 소요)에는 큰 차이가 없다. 이러한 흡수력은 개인별로 다소간의 차이가 있으며, 일반적으로 식후에는 흡수력이 떨어지는 것으로 알려져 있다.

 

흡수된 warfarin은 대부분 혈장 단백과 결합된다. 임신했을 경우, 태반을 통과하며 산모와 태아의 혈장 농도가 거의 비슷해진다. warfarin은 뼈에서 형성되는 glutamate의 carboxylation 에 영향을 주며, 이러한 효과는 태아의 골 형성에 지장을 줄 수 있어, 임산부에게 warfarin 치료는 일반적으로 금기시된다. 골 형성 장애에 대한 효과가 어린이나 성인에서 증명된 바는 아직 없다. 그러나, 모유에서는 warfarin이 거의 나타나지 않아서 출산 후에 복용했을 때, 신생아에게 끼치는 영향은 없다.

 

warfarin은 주로 간에서 cytochrome P-450에 의해 대사가 이루어지며, 이후 담즙과 소변으로 우리 몸에서 빠져나간다.

 

임상적 사용

 

1. 적응증

비타민 K antagonist에 의해 병의 재발이나 색전의 위험을 줄일 수 있다고 보고된 경우는 매우 다양하다.

 

1) 심부정맥 혈전증, 폐색전증

심부정맥혈전증이나 폐색전증에서 항응고요법은 재발의 위험성을 90% 정도 줄이면서, 비교적 안전한 치료법임이 알려져 있으며, 치료기간을 얼마나 할 것인가의 문제는 다소 논란이 있다.

 

보통 INR을 2~3 정도로 유지하면서 최소한 3개월 이상 항응고요법을 시행해야 하며, 근위부에 혈전이 있거나, 재발성인 경우 6개월 이상 유지해야 한다.

 

특발성 근위부 정맥혈전증(idiopathic proximal vein thrombosis)이 재발하는 경우, 종양관련 혈전증, 항인지질항체 증후군(Antiphospholipid antibody syndrome)등 혈전의 원인을 확실하게 없애기 어려운 경우에는 평생 동안 항응고요법을 시행하는 것이 고려된다.

 

2) 허혈성 심질환

허혈성 심질환에 대한 warfarin의 일차예방효과에 대해서는 많은 상반된 연구결과가 있어 아직 확실히 정립된 것은 없다. 허혈성 심질환의 일차예방 목적으로 warfarin 사용은 일반적으로 권장되지 않는다.

 

3) 인공 판막

인공판막을 가진 환자에서 항응고요법은 허혈성 심질환에 비해 비교적 잘 정리가 되어있는 상태이다. 일반적으로 대동맥판막 보다 승모판막 치환술을 받은 환자에서 색전의 위험이 높은 것으로 알려져 있으며, 수술 직후 수일에서 수개월내에 색전의 위험이 특히 높으므로 유의해야 한다. 2006년에 The American College of Cardiology and the American Heart Association (ACC/AHA)에서 판막질환 진료지침을 마련하였고, 그 중 항응고요법에 관련된 주요 내용(별도 표기된 부분을 제외하고 모두 Class Ⅰ)을 정리하면 다음과 같다.

 

 

 

4) 심방세동

심방세동 환자에서 항응고요법의 목적은 색전성 뇌졸중의 예방이다. 심방세동 환자가 항응고요법을 시행받지 않는 경우 위험인자에 따라 다르지만 1년에 대략 5% 정도의 뇌졸중 발생이 예상된다. 뇌졸중의 임상경과나 심방세동의 유병율을 고려했을 때 결코 무시할 수 없는 발생율이며, 일차 진료의 현장에서 항응고요법이 필요한 대부분의 경우가 바로 심방세동 환자라고 짐작된다. 2006년 ACC/AHA/ESC 에서는 심방세동에 관한 진료지침을 제시하였고, 이중 항응고요법에 관련된 부분을 요약하면 (Table 1)과 같다.

 

 

일반적으로 젊은 나이이면서 위험인자가 없는 경우(lone atrial fibrillation)는 색전의 위험성이 높지않아서 항응고요법 없이 경과 관찰하는 것도 가능하며, 심방조동의 경우 심방세동에 비해 색전의 위험성이 약간 낮다고 생각되어지나, 일반적으로는 심방세동의 경우에 준해서 항응고요법을 시행하는 것이 추천된다.

 

5) 그 밖에 다른 적응증

지금까지 언급한 적응증 이외에, 허혈성 뇌졸중, 동율동을 보이는 승모판협착증, 재발성 색전증, 좌심실기능부전, 이완성심근병증 등에서 항응고요법이 시행되는 경우도 있으나, 몇몇 적응증들은 보다 정확한 연구 결과가 필요한 상황이다.

 

2. 용법 및 모니터

경구로 복용하는 것이 일반적이나, 적절하지 않을 경우  정주제제도 사용 가능하다.

 

용량의 조절은 치료 시작기와 유지기로 나누어 정해지는 것이 바람직하다. 치료 시작 후에는 안정적인 반응을 보일 때까지 자주 모니터링 하는 것이 필요하며, 치료 시작기에 부하용량이 필요한 지 여부는 확실히 결론지어지지 않은 문제이다. 그러나, 고용량의 부하용량이 투여될 경우 노인이나 출혈의 기왕력이 있는 환자에게서 문제가 될 수 있으며, 부하용량을 주지 않더라도 매일 5mg 정도 용량으로 대개 4~5일이면 치료 효과를 볼 수 있는 수준에 도달할 수 있기 때문에, 일반적으로 부하용량의 사용은 항상 권고되지 않으며, 필요한 경우 heparin의 병용요법이 추천된다.

 

약물 효과에 대한 모니터링은 프로트롬빈 시간(이하 PT)이 많이 이용된다. PT는 항응고인자 Ⅱ, Ⅶ, Ⅹ의 혈장 농도에 민감하게 반응한다. PT 가 항응고효과 자체를 정확히 반영하는 것은 아니라서, PT수치가 적절하게 유지되는 환자들에게도 출혈에 따른 합병증이 생기는 경우가 많았다. 연구결과 PT 측정에 사용하는 시약에 따라 결과가 매우 달라진다는 것이 밝혀졌다. 그래서, 1982년 WHO에서는 PT에 의한 응고 정도를 정량화하기 위하여 INR(International Normalized Ratio)이라는 개념을 만들었다.  INR 은 PT ratio 와 ISI(international sensitivity index) 를 통하여 구해지는데, PT ratio는 정상 혈청에 대한 환자 혈청의 PT 의 비를 뜻하며, ISI는 응고인자의 소실 정도를 나타내는 시약(thromboplastin)의 민감도를 뜻한다.

 

따라서 PT를 측정할 때 ISI가 1.0에 가까운 시약을 사용하여야 혈액응고 정도를 조절하는데 편리하다. INR을 얼마나 자주 측정해야 하는가의 문제는 임상적 상황에 따라 변화될 수 있는데, 일반적으로 치료 범위에 도달해서 2일 연속 유지될 때까지는 매일 측정하고, 그 후 1~2주는 주 2~3회 정도 측정하는 것이 권고된다.

 

3. 다른 약물 및 음식물과의 상호작용

적절한 치료범위를 유지하는 것이 필수적인 항응고요법에서 warfarin의 상호작용에 대해 알아두는 것은 환자나 의사에게 매우 중요하다. warfarin과 상호작용을 일으킬 수 있는 약물은 매우 다양하며, 새로운 약물과 음식물에 따라 범위가 계속 확장되고 있다.

 

특히 일차진료의 현장에서 흔하게 볼 수 있는 경우는 기침약으로 처방되는 oxolamine과의 상호작용이다. Oxolamine을 warfarin과 같이 복용했을 경우, 출혈 경향이 증가될 수 있어 염두에 두어야 하며, 가능하면 다른 약물을 처방하는 것이 현명하다.

 

 

특수한 임상 상황에서의 항응고요법

 

1. 높은 INR 수치를 보이는 경우

INR 수치와 출혈의 위험성이 밀접한 관련이 있음은 잘 알려져 있다. 대개 출혈의 위험성은 INR 이 4를 넘는 경우 증가되기 시작하여, 5이상일 경우 급격히 높아진다. INR을 낮추기 위한 시도는 크게 세 가지인데, warfarin을 끊는 것과 비타민 K 투여, 빠른 효과를 보기 위해서 fresh plasma 나 prothrombin concentrate 를 투여하는 방법이다. 어떤 방법을 언제 어떻게 써야 할 지는 임상적인 상황에 따라 의사가 판단해야 하며, 무작위 연구 결과가 없는 실정이다. 대개 warfarin을 끊으면 (INR 이 2~3이었을 경우) 4~5일이면 INR이 정상 범위로 떨어지며, 비타민 K 를 투여했을 경우 24시간 이내에 INR이 감소하기 시작한다. INR 이 높다고 하더라도 실제로 출혈이 발생할 확률은 그리 높지 않은데, INR이 5~10 정도 된다고 하더라도 출혈 위험인자가 없고, 이미 출혈이 생긴 경우가 아니면, warfarin을 끊고 추가적 치료없이 경과 관찰을 할 수도 있다. 비타민 K을 정주(intravenous)로 투여하게 되는 경우, 드물게 아나필락시스가 발생할 수 있는데(10만 명당 3명정도), 경련성 통증, 발작, 흉통, 청색증, 의식저하, 홍조, 발한, 기관지경련 등의 증상이 생길 수 있다. 이러한 아나필락시스는 희석이나 투여속도 조절에 의해서 위험성을 줄일 수 없는 것으로 알려져 있다. 비타민 K의 경구 복용은 효과도 쉽게 예상할 수 있을 뿐 아니라, 편리하고 안전하다. 대개 1~2.5mg을 경구 복용했을 경우 단순히 warfarin만 끊는 경우보다 24시간이내에 보다 빨리 INR 을 떨어뜨릴 수 있는 것으로 되어있으며, INR이 10이 넘는 경우에만 고용량의 비타민 K(5mg)가 필요하다. 따라서 응급 상황이 아닌 경우 비타민 K의 정주는 삼가하고, 경구복용을 하는 것이 좋다.

 

2001년에 ACCP(the American College of Chet Physicians)에서는, warfarin을 복용하고 있는 사람에게서 출혈이 발생하였거나, 발생할 위험이 있는 경우에 대한 치료지침을 마련하였다.

 

 

 

2. 출혈이 발생한 경우

warfarin을 복용하고 있는 사람에게서, 출혈의 위험성은 INR 수치에 비례한다. 다른 관련요소로는 기저질병, 아스피린 복용, NSAID 복용, 혈소판 기능 이상 등이 있으며, 특히 고령이거나(65세 이상), 뇌졸중, 위장관 출혈의 병력, 신부전, 빈혈 등이 합병되었을 때 위험도는 증가한다. 고령인 경우에는 젊은 사람에 비해 치료범위를 유지하게 위한 warfarin 용량도 적음이 알려져 있어서(1mg 정도 차이가 남), 치료에 특히 신중을 기해야 한다.

 

출혈이 발생한 사람의 장기적인 치료에 대해서는 아직 확실히 정해진 것은 없다. 일단 INR 이 치료 범위 이상인 상태에서 출혈이 발생하였을 경우에는, 출혈이 멈춘 다음, INR 이 증가된 원인을 교정하고, warfarin을 다시 시작해 볼 수 있다. 치료 범위에서 출혈이 발생한 경우, 목표 INR 범위를 다소 낮춰서 치료를 시작해 볼 수 있으며(기계판막 : 2.0~2.5, 심방세동 1.5~2.0), 심방세동의 경우 아스피린이 대용 약물로 고려될 수 있다.

 

3. 수술 및 시술이 예정되어 있는 경우

출혈 위험성을 줄인다는 관점에서 볼 때, 수술 4~5일전에 warfarin을 끊게 되면 INR이 정상으로 떨어진 상태에서 수술을 시행할 수 있으며, 수술 2일전부터 warfarin을 끊고 경구 비타민 K 2.5mg을 복용하면 warfarin을 중단하는 시간을 줄일 수 있다.

 

반면 warfarin을 중단하게 되면 색전의 위험성에 노출되게 될 것이라는 관점에서 볼 때는, 수술 전후로 heparin의 사용을 고려할 수 있다. Low molecular weight heparin도 사용될 수 있으나, 급속한 효과의 중단이 필요한 경우 unfractionated heparin 에 비해 조절이 어려울 수 있고, 아직 효과가 확실히 입증되지 않았다는 문제가 있으며, 특히 기계판막을 가지고 있는 환자에게 있어서의 사용은 증거가 부족한 상황이다.

 

이렇게 출혈과 색전의 상반된 효과를 임상적 상황에 맞춰 잘 저울질하는 것이 필요한데, 색전의 위험도에 따라 나눈 몇 가지 진료 기준을 보면,

 

 

1) 낮은 색전 위험도를 가진 환자(with low risk of thromboembolism)

4~5일전에 warfarin을 중단하면 수술 전에 INR이 거의 정상치로 떨어지며, 대개 이 정도만으로 수술 전 준비가 가능하다. 필요한 경우, 수술 후에는 유지용량으로 warfarin을 다시 시작하고, 예방적 용량의 heparin 5000U(혹은 low molecular weight heparin 3000U)을 INR이 기대수치까지  오를 때까지 4~5일정도 병용 치료할 수 있다.

 

2) 중등도의 색전 위험도를 가진 환자(with moderate risk of thromboembolism)

역시 4~5일전에 warfarin을 중단한 뒤, 수술 전까지 12시간 간격으로 예방적 용량의 heparin 5000U(혹은 low molecular weight heparin 3000U)을 피하주사 할 수 있고, 수술 12시간 후에 경구 warfarin과 함께 heparin 5000U을 피하주사하여, INR 이 기대수치까지 오를 때까지 4~5일정도 병용 치료할 수 있다. 만약 수술 후 출혈의 위험이 높은 환자에서는 heparin 투여시작을 24시간 이후로 연기할 수 있다.

 

3) 고도의 색전 위험도를 가진 환자(with high risk of thromboembolism)

이러한 환자의 경우 예방적 용량의 heparin은 부족하며, heparin 15,000U(혹은 low molecular weight heparin 100U/kg)을 12시간 간격으로 피하주사 해야한다. 이러한 용법은 수술 24시간 전에 중단하며, 이 경우 항응고효과는 보통 수술 12시간 전까지 유지된다. 만약 항응고요법의 유지가 꼭 필요한 경우에는, heparin 1300U/hr을 지속 정주하다가 수술 5시간 전에 중단하는 방법이 쓰일 수 있다. 이 경우에도 역시 수술 12시간 후에 경구 warfarin과 heparin을 INR이 기대수치까지 오를 때까지 병용 투여한다.

 

4. 치과 시술을 받는 경우

흔히 접하는 임상상황이다. 아직 확실한 지침은 없으나, 많은 연구에서 항응고치료 중단없이 심각한 출혈없이 시술을 시행할 수 있음이 보고되었다. tranexamic acid나 e-aminocaproic acid을 이용한 구강세척이 안전하고 효과적이라는 보고도 있다.

 

5. 임신한 여성의 경우

Warfarin은 태반을 통과하여 유산, 미숙아, 사산 및 각종 기형의 발생이 증가될 뿐만 아니라, 태아의 출혈 경향도 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 특히 1st trimester의 경우 좋지 않은 영향을 끼칠 수 있는 것으로 알려져 있으며, 그 이후의 시기에도 드물지만 신경계 이상이나 출혈 등의 위험이 있다. 따라서 일반적으로 임신중의 warfarin 사용은 권장되지 않으며, 꼭 필요한 경우에도 1st trimester는 피하는 것이 안전하다.

 

임신한 여성에서 heparin을 사용할 경우에는 unfractionated heparin을 continuous infusion 혹은 subcutaneous injection 하든지, low molecular weight heparin을 사용해야 하는데, 3가지 투여방법 모두 모니터링(aPTT 혹은 anti-Xa level)을 통해서 용량을 조절해야 한다. 유도분만을 시행하는 것이 안전하고, 분만 12시간 전에 heparin을 끊어야 한다. 출산 이후에 warfarin과 함께 4~5일 정도 병용 치료한다.

 

6. 출혈 이외의 warfarin의 부작용

출혈을 제외하고 warfarin의 가장 중요한 부작용은 피부괴사이다. 이러한 합병증은 치료시작 3~8일에 일어나며, 피하지방 내에 있는 소정맥(venules)과 모세혈관(capillary)에 광범위한 혈전이 발생하기 때문으로 알려져 있다. 정확한 병태생리는 아직 밝혀져 있지 않으며, protein C이나 protein S deficiency와의 연관성도 보고되어 있으나, 이러한 deficiency가 없는 경우에도 피부괴사는 생길 수 있다.

 

피부괴사가 생긴 환자에서의 치료에서, heparin의 장기적인 사용은 환자에게 매우 불편할 뿐 아니라, 골다공증의 발생이 증가됨이 알려져 있기 때문에 적절하지 않으며, 저용량의 warfarin(ex. 2mg)을 heparin과 함께 시작해서 몇 주간에 걸쳐 증량을 고려하는 것이 합리적인 접근방법이다.

 

결  론

 

비타민 K antagonist 인 warfarin을 이용한 항응고요법은 지난 수십 년간 많은 질병에서 그 유용성과 부작용이 밝혀졌으며, 항응고요법의 강도와 치료기간은 각각의 적응증과 환자가 가지고 있는 위험인자에 따라 구분되어 정해져야 한다.

유용한 적응증이 잘 알려져 있음에도 불구하고 실제 임상에서는 필요한 환자들이 적절한  항응고요법을 시행받지 못하는 경우가 많은데, 이는 치료로 얻을 이익보다 부작용 및 모니터링의 위험에 대한 염려가 지나치게 크기 때문이다. 따라서 환자에게 항응고요법으로 인한 이득과 발생 가능한 손해를 잘 설명하는 과정이 필수적이며, 이미 확인된 적응증에 있어서 별다른 근거없이 처방을 꺼리는 것은 합리적이지 못하다.

이러한 임상적 어려움 때문에 warfarin을 대체할 수 있는 경구용 항응고제(Rivaroxaban , Apixaban and Dabigatran etexilate)의 개발이 꾸준히 진행되어 왔고, 최근 제2상 및 3상 임상시험 중에 있는데 머지 않은 장래에 환자 진료에 사용될 수 있을 것으로 것으로 기대된다.

 

 

[출처 : Dia Treat VOL. 7, NO.3]