[신경과] 통증치료약물과 수면과의 영향

이 호 원

 

경북대학교병원 신경과

 

 

 

 

 

 

 

단순히 행동학적인 정의에 따르면, 수면은 주위환경에 대한 무반응을 보이는 가역적인 행동 상태이다. 수면이 행동학적으로나 인지적으로나 정의될 수 있는 포괄적이고 복잡한 상태인 것도 역시 사실이다. 과거에는 수면을 수동적인 과정으로 여겨졌으나, 현재는 그것이 뇌의 특징적인 신경들에 의해 지배되는 능동적인 과정으로 여겨지고 있다. 많은 신경전달물질, 호르몬, 펩타이드 그리고 화학물질들이 이 과정에 포함이 된다. 사람에게 필요한 수면의 양은 개별로 차이가 있지만 성인은 하루에 평균 7시간 30분 정도의 수면이 필요하며 나이가 어릴수록 더 많은 수면을 취하여야 한다. 자기에게 가장 적절한 수면의 양은 다음날 낮에 아무 일도 하지 않고 있을 때 졸리지 않을 정도의 잠이다.

 

사람의 수면에는 서로 다른 두 가지 수면 상태가 있는데, NREM(non-rapid eye movement ) 수면과 REM(rapid eye movement ) 수면이다.(Fig. 1)

 

 

 

NREM수면은 4가지의 수면단계로 구성되어 있다. 제 1단계부터 제 4단계까지 있으며, 단계가 높아질수록 수면이 깊어지며 깨기가 어려워진다. NREM수면은 신체를 움직일 수 있으나 뇌 전체의 활동이 적어지고 잘 조절되어 있는 수면이다. 반면 REM수면은 깨어있을 때와 비슷하게 뇌파가 활동적이고 주기적으로 빠른 눈동자의 움직임이 보이나, NREM수면보다 근육의 힘이 더욱 없어져서 움직임이 거의 없다. 다시 말해, REM수면은 몸은 마비되지만 뇌의 활동은 활발한 잠의 상태이다. 하루 밤의 수면 중에 NREM수면과 REM수면은 반복된다. NREM수면이 1단계에서 시작하여 2, 3, 4 단계로 깊어지다가 REM수면이 나타난다. 이를 수면주기라고 부르며 하루 밤에 4~5회 반복된다. REM수면은 새벽이 가까울수록 길어지는 반면 NREM수면의 3~4단계는 첫 번째 수면주기에서 가장 길고 시간이 지나면서 점차 없어지고 2단계 수면이 많아진다. 첫 번째 수면주기는 70~100분이며, 다음 주기는 약 90~120분가량 된다. 평균 수면주기는 약 90~100분이다.

 

대부분의 모든 약물들은 수면의 상태에 어느 정도의 영향을 가진다. 모든 약들의 상세한 효과에 대한 설명은 이 글의 범위를 넘어서는 것이다.(Table 1, 2)

 

 

 

 

 

대신에 여기서 통증의 증상에 대한 치료에 사용되는 진통제들의 수면에 대한 효과에 대해 언급할 것이다. 몇몇 약물들은 어떤 사람들에게는 과도한 졸리움을 유발하는 반면 다른 사람들에게는 불면증을 일으킬 수도 있다. 통증에 대한 약물은 크게 아편계 진통제, 비아편계 진통제, 그리고 보조적인 진통제 3가지의 범주로 나뉘어 진다. 이러한 약물들의 일부는 통증에 대한 효과와 무관하게 수면의 영향을 줄 수 있다.

 

비아편계 진통제

 

 

“nonopioid analgesic”이라는 용어는 통상적으로 acetaminophen, aspirin 그리고 다른 NSAIDs를 지칭한다. 이러한 화합물들은 중추신경계과 말초에서 prostaglandin 합성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 건강한 사람에게서 acetaminophen은 수면의 구조를 바꾸지 않으나, aspirin과 ibuprofen(NSAIDs)은 prostaglandin D2의 합성을 억제하기 때문에 야간에 melatonin 분비를 억제하고 체온의 정상적인 감소를 막는 부정적인 효과를 가진다. Aspirin과 ibuprofen은 수면잠복기의 지연, 수면 중 각성 증가, 2단계수면 증가, 3/4단계수면의 감소 그리고 수면의 효율을 감소시키는 것으로 알려져 있다.

 

 

아편계 진통제

 

 

대표적인 아편계 진통제는 morphine, oxycodone, codeine, propoxyphene, 그리고 methadone이 있다. 아편계 진통제의 진통 효과는 mu, kappa 그리고 delta와 같은 다양한 수용체를 통해서 나타나는 반면에 진정작용은 대부분이 kappa 수용체를 통해서 나타난다. 아편계 진통제는 수면유지를 방해하며 REM수면과 3/4단계수면을 감소시켜서 숙면을 방해한다. 하지만 많은 환자들은 아편계 진통제를 투여 후 수면의 질이 향상이 되었다고 대답하는 것은 아마 통증이 호전된 것 때문일 것이다. 만성적으로 아편계 진통제를 사용하면 수면을 방해하는 경우가 더 잘 나타난다. 

 

 

보조적인 진통제

 

 

보조적인 진통제는 일차적인 적응증이 통증이 아닌 약들로 특정 상황에서는 진통제로 사용되는 약들을 말한다. 보조적인 진통제는 주로 항우울제와 항경련제이다.

 

1. 항우울제

항우울제는 과도한 졸림을 유발하거나 불면증을 일으킬 수 있는 다양한 약물들이 있다.(Table 3)

 

 

하지만 대부분의 항우울제 약물에 대해서 객관적인 주간졸림 검사인 Multiple Sleep Latency Test(MSLT)를 이용하여 업무에 대한 영향과 진정작용에 대해 평가한 결과는 없다.

tricyclic antidepressant(TCAs)는 수십 년간 사용되어 온 일 세대 항우울제이다. 종류에는 amitriptyline, nortriptyline, imipramine, desipramine, doxepin 그리고 clomipramine 등이 있다. 이 약들은 noradrenaline과 5HT의 pre-synaptic reuptake를 차단하며 또한 antihistamine과 anticholinergic 효과를 보인다. 이 약들은 모두 주간 졸리움과 관련이 있다. 이 약들은 또한 총 수면 시간을 증가시키고 2단계 수면을 증가시키는 경향을 가진다. REM수면은 이 약들에 의해 감소가 된다. 이러한 효과는 시간에 따라 감소가 된다. 이러한 약들의 진정작용 때문에 불면증이 있는 몇몇 환자들-특히 우울증과 동반이 된 경우-에게는 수면제로 사용되기도 한다. TCAs는 또한 인지기능과 정신운동 수행력을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 효과는 노인들에게서 더 잘 나타나므로 사용시 주의하여야 한다.

 

Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRIs)는 선택적으로 serotonin의 재흡수를 차단하지만 noradrenaline에게는 영향을 미치지 않는다. 이러한 약제들은 부작용의 빈도가 낮아서 우울증의 치료제로 점점 많이 사용되고 있다. Fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram 그리고 fluvoxamine 등이 포함된다. 이런 계열의 약들은 전체적으로 전체 수면시간을 줄이고 진정작용이 적지만, 졸리움과 불면증 모두와 관련이 있다. Fluvoxamine과 paroxetine이 가장 진정작용이 강하다. fluoxetine에서는 수면 중에 비정상적인 느린 안구운동이 특징적으로 나타난다. 모든 SSRIs는 REM 수면을 감소시킨다.

Monoamine oxidase inhibitors는 amine들을 불활성화된 화합물로 대사시키는 monoamine oxidase의 활성도를 차단함으로써 중추신경계의 noradrenaline과 5HT의 활성도를 증가시킨다. 고전적인 monoamine oxidase inhibitor들은 효소에 대한 비가역적인 억제를 하였으나, 새로운 약제들은 더 선택적이고 그러한 억제가 가역적으로 나타난다. 고전적인 monoamine oxidase inhibitor는 phenelzine과 tranylcypromine이 있다. 가역적인 monoamine oxidase inhibitor 약제는 brofaromine과 moclobemide가 있다. 비록 이런 약들이 진정작용을 보이지는 않지만, 총 수면시간을 감소시킴으로써 주간 졸리움을 증가시키기도 한다. 이런 약들은 REM 수면을 감소시키며 이 약을 중단했을 때 REM수면이 증가하는 현상이 나타난다.

 

Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors(SNRIs)는 5HT와 noradrenaline의 활성도를 증가시키는데 SSRIs보다 이론적으로 장점이 있다. 이런 약에는 venafaxine, milnacipran, viloxazine, 그리고 sibutrmine이 있다. 이런 약제는 총 수면시간을 감소시키고, REM수면을 감소시키며 수면 중 각성을 증가시키는 경향을 가진다.

 Noradrenergic, serotonergic, 항우울제인 trazodone은 수면 효율을 증가시키고, 수면 중 각성을 감소시키며, 수면잠복기를 줄이고 3/4단계수면을 증가시키는 5HT1 antagonist이다. 그러나 REM수면의 잠복기와 기간에는 거의 영향을 미치지 않는다. Trazodone은 매우 진정작용이 강한 항우울제이며 불면증으로 고생하는 사람들에게 수면을 유도하기 위해 사용되어 왔다. 이 약은 또한 인지기능을 저해할 수도 있다.

 

2. 항경련제

항경련제의 가장 흔한 부작용은 진정작용이다. 이것은 주로 용량 비례적으로 나타나며 주로 투약 초기에 나타난다. 시간이 지나면 이 효과에 대한 내성이 생긴다. Phenobarbital과 같은 오래된 항경련제는 진정작용이 더 심하다. 그 외 졸리움을 증가시키는 항경련제로는 carbamazepine, phenytoin, valproic acid 그리고 primidone이 있다. Gabapentin, lamotrigine, tiagabine, topiramate 그리고 viagabatrin과 같은 새로운 항경련제도 역시 진정작용을 가진다. 전통적 항경련제를 복용하는 환자들에서의 수면 연구에서는 수면잠복기가 감소되고 총 수면시간을 증가되는 것으로 나타났다. Phenytoin, carbamazepine 그리고 valproic acid는 3/4단계수면을 증가시킨다. REM수면은 phenytoin과 carbamazepine에서 감소가 된다. MSLT 연구에서 phenobarbital과 carbamazepine 투약 환자에서 주간 수면 잠복기가 감소되는 것으로 나타났다. 인지기능은 전통적 항경련제를 복용하는 환자에서 장애를 보이나 새로운 항경련제를 복용하는 환자에서는 나타나지 않았다. 하지만, 몇몇 새로운 항경련제에 대해서는 아직 정보가 부족한 상태이다.

 

결 론

 

통증을 조절하는 약물들은 주간 졸리움이나 불면증을 일으킴으로써 수면과 각성상태에 분명히 영향을 미치고 있다. 게다가, 그것들의 사용은 수면 중 악몽이나 이상 행동을 증가시킬 수도 있다. 이러한 효과들은 이런 약물들의 일차적인 치료효과가 될 수도 있고 부작용이 될 수도 있다. 이런 약물들의 수면에 대한 효과에 관한 지식은 치료방법을 선택하고 부작용을 피하는 데에 중요하다.