[소화기내과] 개원의가 알아야 할 염증성 장질환의 기본

개원의가 알아야 할

염증성 장질환의 기본

 

크론병과 궤양성 대장염으로 대표되는 염증성 장질환은 장관 내의 만성적인 염증에 의해 여러 임상양상으로 발현되는 원인 미상의 질환으로서, 과거에는 주로 서구의 질환으로 여겨졌으나 최근에는 국내에도 그 발병률과 유병률이 급증하고 있는 추세이다. 염증성 장질환 환자의 증가에 따라 1차 의원급에서도 염증성 장질환을 처음 진단하거나 2~3차 병원에서 치료 중인 환자를 진료하게 되는 경우가 점차 늘고 있다. 따라서 본고에서는 개원의가 알아야 할 염증성 장질환의 기본적인 내용들에 대해 소개하고자 한다.

 

 

역학

 

염증성 장질환은 과거에 주로 북미와 유럽을 중심으로 하는 서구의 질환으로 여겨졌다. 하지만 최근에는 한국에서도 발병률이 급격히 증가하는 추세이다. 국내에서는 송파구와 강동구를 대상으로 1980년대 중반부터 진행되어 온 인구 기반 역학연구에서 그 발병률이 잘 보고되고 있는데, 2005년 기준으로 크론병은 인구 10만 명당 1.5명, 궤양성 대장염은 3.5명 정도의 발병률을 보이고 있다. 진단 시 나이는 크론병이 중앙값 22세, 궤양성 대장염이 35세로 두 질환 모두 젊은 층에 호발하나 크론병이 좀 더 어린 나이에 발병하는 경향이 있다. 또한 두 질환 모두 전 연령에 걸쳐 발병할 수 있으나 나이에 따른 발병률의 그래프를 보면 크론병이 궤양성 대장염에 비해 그래프의 모양이 보다 왼쪽으로 치우쳐 있어 젊은 층에 발병하는 경향성이 좀 더 심하다. 염증성 장질환은 고령에서는 발병률이 점차 감소하나, 두 질환 모두 60대에 second small peak가 있다는 점에 주의해야 한다. 서양에서는 크론병 발병률의 남녀 비율이 거의 같으나, 우리나라는 남자에서 3배 정도 더 발병하며 궤양성 대장염은 남녀 비가 거의 동일한 수준이다.

염증성 장질환은 만성 질환으로, 시간이 경과함에 따라 악화와 완화를 반복하며 점차 장관 내 손상이 누적된다는 점에 큰 문제가 있다. 크론병의 경우 첫 진단 시 70%는 염증형으로 시작하나, 시간이 지날수록 협착형과 누공형이 차지하는 비율이 증가하게 된다.

궤양성 대장염 또한 마찬가지로 진단 시에는 직장염(proctitis)이 30~40%를 차지하나, 경과 중에 상당수가 대장 내 근위부로 진행하는 양상을 보이게 된다. 메타분석에 의하면 진단 10년 뒤 수술 위험도는 크론병이 약 50%, 궤양성 대장염이 약 15% 정도이나, 다행히 최근에는 점차 낮아지는 추세이다.

 

 

병태생리

 

염증성 장질환의 병태생리는 아직까지 명확히 알려져 있지 않다. NOD2를 비롯해 현재까지 160가지가 넘는 genetic locus가 염증성 장질환과 관련된 것으로 밝혀졌지만, 다른 많은 질환과 마찬가지로 유전적 변이로는 질병의 일부만 설명할 수 있다. 실제로 국내의 염증성 장질환 환자 중에 가족력이 있는 자의 비율은 크론병, 궤양성 대장염 모두 3% 미만이다. 국내에서의 염증성 장질환 발병률의 증가를 살펴볼 때, 위생 환경의 개선과 서구화된 식생활 등 환경적인 요인이 일정 부분 염증성 장질환의 발현에 영향을 미칠 것으로 추정되며, 최근에는 항생제 사용 등으로 인한 장관 내 미생물의 변화 또한 병인론으로 주목 받고 있다. 

현재로서는 일정한 유전적 소인(genetic susceptibility)이 있는 사람에서 장 내 미생물 변화(dysbiosis) 같은 환경적 인자가 trigger로 작용하여 과도하고 만성적인 염증반응이 유발되어 임상증상으로 발현한다는 multi-hit theory로 설명할 수밖에 없는 실정이다

 

 

진단

 

현재까지 염증성 장질환 진단의 gold standard는 없다. 따라서 임상의는 임상 소견, 검사실 소견, 내시경 소견, 조직검사 소견, 영상의학 소견을 종합해서 진단을 내려야 하며, 수술 소견까지 확인해야 확진이 되는 경우도 드물지 않다. 실제로 증상 발현 후 진단까지의 소요기간이 크론병은 중앙값 12개월, 궤양성 대장염은 5개월 정도이며, 이 수치는 지난 20년간 변화가 거의 없다는 점이 염증성 장질환 진단의 어려움을 잘 시사해 주고 있다. 따라서 1차 의료기관에서는 진단의 어려움을 환자와 보호자에게 잘 설명하는 것이 중요하다.

 

염증성 장질환의 주요 증상으로는 복통, 설사, 혈변, 체중 감소 등이 있는데, 크론병과 궤양성 대장염 두 가지 질환은 임상 양상에서 미묘한 차이가 있다. 일반적으로 크론병은 복통, 체중 감소, 설사를 주소로 내원하며 혈변이 나올 수도 있으나 심한 경우는 드물다. 

반대로 궤양성 대장염은 주로 설사, 혈변, 대변절박증을 호소하며 내원하는 경우가 많다. 이러한 증상이 만성적이라는 점이 중요하며, 이 점이 감염성 장염과의 큰 차이점이다. 많게는 30%까지 장관 외 증상을 가지고 있는데, 가장 대표적인 세 기관은 빈도 순으로 관절, 피부, 안 기관이다. 관절의 경우 관절염보다는 관절통이 더 흔하고, 대개 비대칭적으로 큰 관절을 침범한다. 피부질환은 구강 궤양 등이 대표적이며, 드물지만 결절성 홍반이나 괴저성 농피증을 보일 수 있다. 특히 괴저성 농피증은 당뇨가 있는 고령 환자에서 궤양성 대장염이 병발했을 시에 단순 봉와직염과의 감별이 어려울 수 있다. 안 침범은 주로 홍채염이나 포도막염으로 발현한다. 따라서 염증성 장질환이 의심되는 환자라면 이와 같은 장관 외 증상이 없는지도 확인이 필요하다.

 

염증성 장질환 환자의 검사실 소견은 비특이적인 염증 관련 지표들이 대부분이다. 염증으로 인해 백혈구와 혈소판이 증가할 수 있으며, 상당수의 환자가 빈혈 소견을 보인다. 빈혈의 원인으로는 철 결핍성 빈혈이 가장 흔하지만 만성 염증으로 인한 만성 질병성 빈혈이 동반될 수 있으며, 말단 회장을 절제한 크론병 환자의 경우 비타민 B12 결핍이 올 수 있고 sulfasalazine 복용으로 인한 엽산 결핍성 빈혈이 있을 수도 있다. 대표적인 염증표지자인 CRP와 ESR이 상승될 수 있고 음성 염증표지자인 albumin 감소를 보일 수도 있다. 특이항체로 perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody (pANCA)와 anti-Saccharomyces cerevisiae antibody (ASCA)를 들 수 있는데 ASCA는 양성자의 비율이 크론병은 30% 이상이나 궤양성 대장염은 1% 미만이다. 하지만 정상인에서도 10% 가까이는 양성이며 검사비용이 고가라는 제한점으로 인해 1차 기관에서 ASCA를 시행하기는 쉽지 않다. pNACA는 ASCA와 반대로 궤양성 대장염 환자에 양성, 크론병에서 음성을 보이는 경우가 많다.

 

크론병은 구강에서 항문까지 장관의 어디라도 침범할 수 있으므로 상부위장관 침범을 배제하기 위해 위내시경도 함께 시행해야 한다. 대표적인 내시경 소견으로는 깊은 종주 궤양(longitudinal ulcer), 조약돌 점막 모양(cobblestone appearance), 건너띄기 병변(skipped lesion), 치루 같은 항문직장 병변 등이 있다. 궤양성 대장염은 직장에서부터 근위부로 연속된 분포를 보이는 점막 병변이 특징적이다. 하지만 실제 임상에서 크론병과 궤양성 대장염이 감별이 어려운 경우는 5% 미만으로 흔치 않다.

그보다는 크론병은 말단 회장을 잘 침범하는 장결핵 및 베체트 장염과의 감별이, 궤양성 대장염은 감염성 장염 및 허혈성 장염과의 감별이 어려운 경우가 많다. 크론병과 장결핵의 내시경 감별점으로는 종주 궤양, 조약돌 점막 모양, 아프타 궤양, 항문직장 병변의 네 가지와 횡행 궤양, 열려 있는 회맹판, 가성 용종 및 궤양 반흔, 4분절 이하의 침범의 네 가지를 비교해서 전자가 많으면 크론병, 후자가 많으면 장결핵으로 진단하는 알고리즘이 국내에서 발표된 바가 있다. 크론병과 장결핵 중 감별이 어려운 경우에는 국내에 여전히 장결핵의 유병률이 높은 점을 감안하여 항결핵제를 먼저 시도해 보고 2~3개월 뒤에 추적 대장내시경 검사를 시행하여 병변에 호전이 있으면 항결핵 치료를 총 6개월까지 지속하고, 아니면 크론병으로 진단을 바꿔 치료하는 방식이 일반적이다. 장관 내 궤양의 모양과 분포에 따른 크론병과 베체트 장염과의 감별 알고리즘 또한 국내 의료진이 발표한 바 있다. 궤양성 대장염은 어느 정도 내시경 경험이 쌓이면 어렵지 않게 진단이 가능한 경우가 많으나, 일부는 회장 말단부에 backwash ileitis 소견을 보일 수 있고 타 병원에서 좌약 등의 치료를 이미 받은 경우에는 직장 병변이 근위부에 비해 오히려 좀 더 경증인 경우가 있음을 주의해야 한다. 감염성 장염과 허혈성 장염은 병력으로 대부분 감별이 가능하며, 둘 다 일과성 질환이므로 감별이 어려운 경우 1개월 뒤 추적 내시경 검사로 궤양성 대장염과의 감별이 가능하다.

 

내시경 조직검사에서 크론병이나 궤양성 대장염에 특이적인 소견은 없다. 병리조직 결과지를 어느 정도 해석할 수 있어야 하는데, cryptitis (neutrophils within crypt epithelium)와 crypt abscesses (presence of neutrophils within crypt lumina)는 장관 내에 염증이 존재함을 시사할 뿐, 염증이 만성인지 급성인지는 알 수 없으며 다양한 질환에서 나타날 수 있다. 하지만 crypt distortion과 crypt atrophy는 만성 염증을 시사하는 소견이다.

Non-caseating granuloma는 크론병에 특이적인 소견은 아니나 양성인 경우 크론병일 가능성이 높다. 하지만 이런 소견이 나오는 경우가 40%가 안 되기 때문에 실제로 도움을 받는 경우는 많지 않다.

 

영상의학 검사는 주로 크론병 진단을 위해 시행된다. 가장 쉽게는 소장 병변 침범 여부를 확인하기 위해 소장 조영술을 시행할 수 있으며, 크론병 및 궤양성 대장염 모두 향후 생물학 제제를 사용할 가능성에 대비해 기본 흉부 엑스선 검사를 시행하는 것이 좋다. 복부 농양, 누공 또는 협착이 의심되는 경우 복부 CT를 촬영해 볼 수 있으며, 최근에는 자기장 소장 소영술(MR-enterography)이 크론병에 보험적용이 되어 소장이나 직장항문 병변이 의심되는 경우 시행해 볼 수 있다.

 

 

치료

 

염증성 장질환 환자의 치료를 위해서는 먼저 병변의 침범 부위와 활성도를 파악하는 것이 중요하다. 크론병의 경우 발병 나이(일반적으로 젊은 나이에 발병할수록 보다 예후가 불량하다), 침범 부위(말단 회장형, 대장형, 소장과 대장을 모두 침범한 형, 상부위장관 침범 유무), 그리고 발병 형태(염증형, 협착형, 누공형)에 따라 분류를 하고 Crohn’s disease activity index (CDAI)를 통해 중증도를 결정한다. CDAI는 주관적인 요소가 많이 포함되어 있고 실제 장관 활성도와 상관관계가 떨어진다는 단점이 있지만 생물학 제제 사용 시 보험인정을 받기 위해 필요하므로 임상에서는 여전히 중요하다. CDAI를 계산함에 있어 주의할 점은 설사, 복통, 전신 안녕감 항목은 7일간의 합으로 계산하므로 가중치와는 별개로 점수에 7을 곱해야 한다는 점이다. 궤양성 대장염은 보다 간단해서 전대장염, 좌측 대장염, 직장염으로의 해부학적 구분과 Mayo clinic score를 통한 중증도의 결정만 하면 된다.

 

염증성 장질환에 사용되는 약제로는 크게 5-aminosalisylic acid (5-ASA), 스테로이드, 면역조절제, 생물학 제제 등이 있다. 크론병은 협작이나 누공이 발생할 경우 영상의학과 및 외과와의 협진이 필요하는 등 질병 경과가 복잡하여 개원가에서 치료하는 데 어려움이 있을 수 있지만, 궤양성 대장염 특히 직장에 국한된 경미한 궤양성 대장염은 개원가에서도 치료를 시도해 볼 만하다. 따라서 본고에서는 복잡한 치료 알고리즘 대신 각 약제의 기본적인 특성과 경도-중등도의 궤양성 대장염 치료에 초점을 맞추어 짧게 논하고자 한다. 보다 자세한 내용을 원하는 독자는 국내의 최근 권고안을 살펴보면 되겠다.

 

5-ASA는 염증성 장질환 치료에 가장 기본이 되는 약제이다. 궤양성 대장염은 5-ASA만으로도 염증이 잘 조절되어 관해를 유지하는 경우가 많으나, 크론병에서는 관해 유지에 효과가 있는가에 논란이 있다. 소장과 대장으로 5-ASA를 운반해 주는 매개체에 따라 여러 종류가 있으며 sulfasalazine과 mesalamine이 대표적이다. 

Sulfasalazine 이외의 5-ASA는 sulfasalazine과 효과는 거의 동등하며 부작용은 다소 적어 sulfasalazine을 많이 대체하고 있는 추세이다. 관해 유도에는 5-ASA 기준으로 경구 3~4.8 g/d(좌약 0.75~1.5 g/d)을 사용하며, 관해 유지에는 그보다 적은 용량으로 투여가 가능하나 최소 경구 1 g/d(좌약 0.25~1 g/d) 이상을 투여해야 효과가 있다. 개원가에서 흔히 범하는 오류는 약제 용량을 너무 적게 사용하는 것이다. 부작용으로는 두통, 식욕부진, 소화불량, 오심이 흔하며, sulfasalazine은 정자 수와 운동성 감소를 야기할 수 있으나 약제 중단 시 회복되며 엽산 흡수를 방해하므로 folate 1 mg/d을 병용해야 한다. 

스테로이드는 관해 유지에는 효과가 없으므로 급성기 관해 유도만을 목적으로 사용하며 용량은 경구 prednisolone 40~60 mg/d, 정맥 0.5~1 mg/kg/d(methylprednisolone 40~60 mg/d 또는 hydrocortisone 300~400 mg/d) 정도이다. 반응이 있으면 초기 용량을 2~4주간 유지한 후 2~3개월에 걸쳐 서서히 감량해서 중단해야 한다. 감량하는 용법은 여러 가지가 있으나 20 mg/d까지는 매주 5~10 mg씩, 20 mg/d부터는 매주 2.5~5 mg씩 감량하는 방법이 일반적이다. 스테로이드의 다양한 부작용은 워낙 잘 알려져 있어 따로 언급하지 않겠다.

 

면역조절제는 치료 효과에 최소 1개월, 통상 2~3개월이 소요되는 단점이 있어 주로 관해 유지 목적으로 사용한다. 목표 용량은 azathioprine 2~2.5 mg/kg /d이며, 그 활성 산물인 6-mercaptopurine은 azathioprine의 절반 용량을 투여하면 된다. Methotrexate도 시도는 가능하나 여러 부작용이 있고 azathioprine이나 6-mercaptopurine만큼 경험이 많은 약물은 아니므로 개원가에서 사용하기에는 어려움이 있다. Azathioprine과 6-mercaptopurine은 오심, 구토 같은 소화기계 부작용이 흔한데, 서서히 증량하면 대부분 적응하나 호전이 없을 경우 azathioprine을 6-mercaptopurine으로 전환하면 절반 정도는 다시 호전을 기대할 수 있다. 골수 억제로 인한 백혈구감소증이 30% 정도로 매우 흔하므로, 처음에는 대개 azathioprine 50 mg/d으로 시작하고, 백혈구감소증이 유발되지 않는 수준에서 2~4주 간격으로 25 mg/d씩 목표치까지 증량을 시도해 본다. 그 외 발열, 두통, 발진, 관절통, 근육통, 권태 같은 감기 유사 증상이 있을 수 있으며, 간염이나 췌장염도 가능하다. 또한 수년 이상 장기 복용 시 일반인에 비해 임파선종의 위험이 상승할 수 있음에 유념해야 한다.

생물학 제제는 tumor necrosis factor (TNF)-α에 대한 단클론항체로 정맥주사인 infliximab과 피하주사인 adalimumab에 이어 최근에는 golimumab도 국내에 들어왔다. 생물학 제제를 투여할 만한 환자는 중등도 이상인 경우가 많아 개원가에서 치료하기에는 다소 어려움이 있다.

 

경도-중등도의 궤양성 대장염은 개원가에서 충분히 치료가 가능한데, 특히 병변이 직장에 국한된 경우는 국소 치료인 5-ASA 좌약이나 관장만으로도 잘 조절되는 경우가 많다. 병변이 에스결장 이상으로 침범한 경우에는 경구 5-ASA 제제를 추가해야 하며, 악화 시에는 5-ASA 용량을 증량해 보고 그래도 호전이 없으면 대장내시경을 통해 감염 등의 다른 원인을 배제하고 스테로이드를 prednisolone 15 mg/d 정도로 시도해 볼 수 있겠다. 스테로이드에 반응이 있는 경우는 서서히 감량해서 끊으면 되며, 2회 이상 스테로이드를 투여해야 하는 경우는 장기적인 관해 유지를 위해 면역억제제 추가를 고려한다.

 

 

결론

 

염증성 장질환은 진단 및 치료가 다소 까다로운 질환이나, 최근 국내에서도 발병률과 유병률이 증가 추세에 있으므로 1차 의료기관에서도 크론병과 궤양성 대장염에 대한 기본적인 내용은 이해하고 있어야 하겠다. 진단에 gold standard가 없어 확진에 이르기까지 시간이 소요되는 점을 환자와 보호자에게 잘 설명해야 하며, 일단 진단이 되면 침범한 해부학적 부위와 중증도에 따라 적절한 약제를 투여해야 한다. 아울러 평생 관리가 필요한 만성 질환임을 잘 이해시켜 꾸준히 추적관찰 되도록 하고, 필요한 경우 적절한 시기를 놓치지 말고 상급 의료기관에 의뢰하도록 해야 할 것이다.

출처: 디아트리트 VOL. 15 NO. 3 (p5990-5994)