난치성 BRAF 변이 폐암, 항암제 내성 원인 찾았다

연세암병원, RIP2 효소 활성화가 ERK효소 재활성화를 야기해 약물 내성 초래

연세대 의과대학 ‘조병철·김혜련’ 교수팀(연세암병원 종양내과)이 ‘BRAF V600E 유전자 돌연변이 비(非)소세포폐암’ 환자의 항암제 내성 원인을 찾아냈다고 15일 밝혔다.

폐암 환자들은 암세포의 유전자의 돌연변이가 각각 다른데 BRAF V600E 유전자 돌연변이 환자는 전체 비소세포폐암 환자의 1.3%인 것으로 알려져 있다.

BRAF V600E 유전자 돌연변이 폐암환자에게는 악성 피부암의 일종인 흑색종 치료제로 쓰이던 ‘다브라페닙’(Dabrafenib, 상품명-타핀라)을 표준 약제로 사용하고 있다. 그러나 이 약제는 치료반응은 좋으나 치료 기간이 경과함에 따라 약물 내성이 생겨서 결국 치료 효과가 감소해 의료진의 큰 고민이 돼 왔다.

이에 조병철·김혜련 교수팀은 다브라페닙에 의해 활성화가 억제된 암세포 내 ‘ERK 효소(Extracellular Signal-regulated Kinase)’가 시간이 지남에 따라 재(再)활성화가 되어 약물에 내성을 보이는 반응에 주목했다.

재활성화 원인을 찾기 위해 연구팀은 세포와 동물실험(마우스)을 통한 다양한 비교 분석연구를 통해 ‘상피세포성장수용체’(EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor)의 활성으로 유도되는 ‘RIP2 효소’(Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2)가 ERK 효소를 자극 해, 재활성화시키는 것을 마침내 찾아냈다.

조병철 교수는 “다브라페닙에 내성이 생긴 난치성 BRAF 변이 폐암환자의 경우 ‘RIP2 효소’의 활성화에 따라 재활성화되는 ERK효소를 억제시키는 ‘표적 약제’를 같이 사용하는 것이 약물 내성을 극복하는 방법일 것”이라고 연구결과를 설명했다.

아울러 ‘RIP2 효소’ 활성화 과정을 억제하는 ‘표적 약제’ 개발을 통해 난치성 폐암 환자의 새로운 맞춤형 항암약물 치료 즉, ‘환자 개인별 맞춤 표적치료’의 가능성을 높일 수 있다는 점에서 이번 연구의 큰 의의가 있다고 밝혔다.

한편, 보건복지부 첨단의료기술개발사업 지원을 받은 조병철·김혜련 교수팀의 이번 연구는 국제적 암학술지인 ‘Molecular Cancer Therapeutics’ 지 최근호에 “EGFR-mediated reactivation of MAPK signaling induces acquired resistance to GSK2118436 in BRAF V600E mutant NSCLC cell lines”(BRAF V600E 변이 비소세포폐암 세포에서의 타핀라에 의한 획득 내성 기전)의 제목으로 게재, 발표됐다.