[내분비내과] 새로운 골다공증 치료 신약

김유미 (가톨릭관동대학교 국제성모병원 내분비내과)

새로운 골다공증 치료 신약

골다공증은 골 강도의 약화로 취약 골절의 위험성이 증가되는 전신적인 골격계 질환이다. 전 세계적으로 골다공증 약제 시장은 2010년도의 70억 달러에서 2015년도에는 160억 달러 규모로 매년 9.2% 이상의 증가율을 보이고 있다. 고령화가 진행되면서 골다공증과 골다공증성 골절은 의료 및 사회, 경제에 지대한 영향을 줄 것으로 예측하고 있다. 이에 기존 골다공증 약제의 장단점을 보완한 새로운 골다공증 약제들이 앞을 다투어 개발되고 있어, 본고에서는 새로운 골다공증 약제인 RANKL (receptor activator of NF-κB ligand)에 대한 단클론항체와 Cathepsin K 억제제로 대표되는 새로운 골흡수억제제와 Sclerostin 중화 항체를 포함한 새로운 골형성촉진제에 대하여 검토해 보고자 한다.

골다공증 약제의 분류 및 신약 개발의 필요성

골절의 예방과 치료를 위해 사용 중인 골다공증 약제는 크게 골흡수억제제와 골형성촉진제로 나눌 수 있다(Table 1). 임상에서 사용 중인 골다공증 약제는 대부분 골흡수억제제로서 대표적으로 비스포스포네이트 제제와 SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) 제제가 있다. 골형성촉진제로는 국내에서 PTH (1-34)가 유일하게 사용 중이다.

비스포스포네이트 제제는 1995년 알렌드로네이트가 FDA의 사용 승인을 받아 우리나라에도 널리 보급되었으며, 이후 리세드로네이트, 이반드로네이트 등 여러 비스포스포네이트가 개발되었고 오랜 기간 전 세계적으로 사용되면서 골다공증성 골절 예방과 치료에 크게 기여하였다. 하지만, 20여 년간 비스포스포네이트가 골다공증 치료제로 사용되면서 비스포스포네이트의 강한 뼈와의 결합력으로 인하여 장기간 뼈에 남아 있으므로 지속적으로 파골세포의 기능을 억제하고 궁극적으로 골 형성도 감소시키게 되어 장기간 사용 시 뼈에 대한 안전성의 논란이 가중되고 있다. 일부에서 악안면 골괴사와 비전형적 대퇴골절이 발생하여 장기 사용 시 주의를 요한다. 미국 FDA에서도 비스포스포네이트의 장기 사용 시 득과 실에 대하여 심도 있게 재검토 중에 있다.

따라서 장기 부작용이 적고 생물학적 기전으로 뼈에만 선택적으로 작용하는 약제들이 관심의 대상이 되고 있다. 즉, 골 형성은 유지하면서 골 흡수만 선택적으로 강력하게 억제할 수 있는 새로운 골다공증 신약의 개발이 불가피한 상황이다.

새로운 골흡수억제제

1. RANKL에 대한 단클론항체
데노수맙(Denosumab)은 파골세포의 활성화 및 분화에 필수적인 RANKL에 대한 단클론항체이다. 파골세포의 분화를 촉진하는 세포막 단백질인 RANK를 억제하여 골 소실을 줄이고 골량 및 골 강도를 증가시키는 역할을 한다(Fig. 1). 피하주사제로서 미국에서 골절 위험이 높은 폐경 후 골다공증 여성에서 6개월마다 60 mg 투약하도록 승인되었다.

골밀도가 낮은 폐경 후 여성에서 12개월간 데노수맙을 투약 시 요추골밀도 3~6.7%, 대퇴골밀도 1.9~3.6% 증가하였으며, 3상 임상연구인 FREEDOM (Fractre Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) 연구에서 3년간 척추골절 68%, 대퇴골절 40%, 비척추골절은 20% 감소하는 효과적인 골절 감소 결과를 보여주었다. 6년간 연장한 FREEDOM 연구에서 골절 감소 효과는 지속되었고, 위약군에서도 3년 연장 기간 동안 데노수맙으로 교체 투약한 후 유의한 골절 감소 효과를 확인할 수 있었다. 또한, 남성 골다공증에서도 2년간 데노수맙 투약 후 요추 및 대퇴 골밀도의 유의한 증가가 확인되었다.

저칼슘혈증, 요통, 근육통, 이상지혈증, 악관절괴사 등이 부작용으로 보고되었고, 면역력에 영향을 주어 감염이나 피부반응, 방광염, 심내막염 등에 대한 보고들이 있다. 감염 관련 부작용에 대한 우려가 많았으나 위약군에 비해 통계적 차이는 없었다. 단, 4명의 악골괴사와 2명의 비전형적 골절이 발생하여 비전형적 골절에 대한 우려는 여전히 확인되었다.

하지만, 득과 실을 비교해 볼 때 매우 강력한 골절 감소 효과로 인하여 골절 위험도가 높은 폐경 후 골다공증뿐만 아니라 남성 골다공증, 아로마타제 억제제 치료 중인 폐경 후 유방암 환자, 호르몬 박탈요법 중인 전립선암 환자, 및 거대세포종에서도 그 효과가 입증되고 있다.

2. Cathepsin K 억제제
Cathepsin K는 파골세포에만 특징적으로 발현되는 시스테인 단백분해효소로서 제1형 콜라겐과 같은 기질단백을 분해하는 역할을 한다(Fig. 1). Cathepsin K는 골 흡수를 선택적으로 억제시키기 위한 표적으로 각광받아 왔다.

오다나카티브(Odanacatib)는 경구로 주 1회 투여 가능한 강력하고 특이도가 높은 cathepsin K 억제제로서, cathepsin K의 선택적 억제를 통해 골 흡수를 감소시키면서 골 형성은 적게 억제시키거나 거의 영향을 주지 않으며 비특이적 cathepsin K 억제제에서 생길 수 있는 피부 부작용을 최소화한 약제이다.

폐경 후 여성을 대상으로 5년 동안 시행된 2상 임상연구에서 골밀도 변화는 초기부터 지속적으로 증가하는 양상으로 요추골밀도 11.9%, 대퇴경부골밀도 9.8%, 대퇴총골밀도는 10.9% 증가하였다. 대규모 3상 임상연구인 LOFT (Long-Term Odanacatib Fracture Trial) 연구에서 골절 감소 효과가 조기에 입증되었으며, 현재 5년까지 연장된 결과가 분석되고 있다. 현재까지 발표된 바로는 새로운 또는 형태학적 척추골절 54%, 대퇴골절 47%, 비척추골절 23%, 전체 척추골절 72%의 강력한 골절 위험도 감소 효과가 확인되고 있다.

부작용으로는 피부반응, 호흡기 또는 치아의 이상반응, 골절의 지연 유합, 뇌졸증, 심방세동 등이 일부에서 보고되고 있다. 심장질환에 대한 부작용이 위약군에 비해 약간 증가하는 추세이나 통계적인 유의성은 없었다. 하지만, 설사, 하지 통증, 및 피부 부작용(morphea-like lesion)이 위약군보다 더 발생하였다. 악골괴사는 나타나지 않았으나 5명에서 비전형적 골절이 발생하였으며, 발생한 환자는 모두 고령으로 평균 요추골밀도 T-score -4.4, 대퇴경부골밀도 T-score -3.2로 심한 골다공증 환자였으며, 치료 기간과 유의한 상관성을 보이지 않은 것으로 보고하고 있다.

이와 같이 안전성에 약간의 우려가 있지만 오다나카티브는 비스포스포네이트나 데노수맙과 달리 파골세포의 분화를 억제하거나 사멸을 유도하지 않고 파골세포의 기능만을 감소시키기 때문에 장기간 사용 시 다른 골흡수억제제와는 차별성이 있을 것으로 예상된다.

새로운 골형성촉진제

1. Sclerostin 중화 항체
뼈의 재형성 과정 중 골세포는 기계적 하중에 대하여 sclerostin이나 RANKL을 통하여 골 형성을 조절하는 데 기여한다고 알려지고 있다. Sclerostin은 SOST 유전자의 산물로서 Wnt와 경쟁적으로 작용하여 Lrp5/6 수용체를 통하여 골 형성을 억제한다. 따라서 sclerostin은 Wnt signaling pathway를 억제하는 단백질이다(Fig. 2).

로모소주맙(Romosozumab, AMG(785)은 sclerostin에 대해 개발된 중화 항체이며, Lrp5/6 수용체에 sclerostin이 결합하는 것을 억제한다. 2상 임상연구에서 12개월간 매달 로모소주맙을 피하 투여 시 요추골밀도 11.3%, 대퇴총골밀도 4.1% 증가로 PTH (1-34)보다 증가폭이 더 큰 것으로 나타났다. 혈관 석회화 및 심장질환에 대한 부작용이나 암 발생에 대한 우려가 있으나 아직까지 보고된 바는 없다. 최근 3상 임상연구에서도 유의한 골밀도 증가가 있었으며 현재 연구 결과를 분석 중에 있다.

2. 새로운 부갑상선호르몬
Teriparatide는 PTH (1-34) 제제이며, 대표적인 골형성촉진제로 미국에서 골절 위험도가 높은 골다공증 환자에서 2년간 투약하도록 허용하고 있고, 국내 및 유럽에서는 18개월간 투약이 가능한 약제이다. PTH (1-34)는 20 ug을 매일 평균 18개월간 피하 주사하여 요추골밀도 9.7%, 대퇴경부골밀도 2.8%, 대퇴총골밀도 2.6% 증가하였으며, 새로운 척추골절의 위험도를 65%, 비척추골절을 53% 감소시켰다. PTH (1-34)는 기립성 저혈압이나 빈맥에 의한 어지러움증, 다리의 통증이 발생할 수 있으며 고칼슘혈증, 고요산혈증의 경향이 있을 수 있다. 고칼슘혈증, 골의 악성종양, 골전이암, 신기능장애, 파제트병, 소아, 골육종의 발생위험이 높은 환자, 임신 및 수유 시에는 금기이다.

새로운 PTH 제제로 투여 방법을 달리한 경피, 경구, 및 흡입 제제 등이 개발 중에 있다. 경피 극세침 약물 전달 시스템(Transdermal micro-needle drug delivery system)을 이용한 패치 형태의 부갑상선호르몬제가 2상 임상연구까지 마쳤으며, 기존의 부갑상선호르몬 피하 주사와 비교 시 요추에는 거의 동등한 효과를 보여주고 대퇴골에는 더 효과적인 골밀도 증가를 보여주었다. 실온보관이 가능한 점과 통증 없이 투여가 가능하고 편리하다는 장점이 있어 현재 진행 중인 3상 임상연구 결과가 기대되는 신약이다. 또한, 국내에서 2015년에 주 1회 용법의 PTH (1-34) 제형도 출시되어 임상에 편리하고 다양한 방법으로 부갑상선호르몬제가 사용될 전망이다.

3. 아발로파라타이드(Abaloparatide)
아발로파라타이드(Abaloparatide, BA058)는 부갑상선호르몬 관련 단백(parathyroid hormone-related peptide, PTHrP)에 대한 합성 펩티드 유사체로서, 피하주사제로 개발되었으나 패치 형태도 개발 중으로 현재 3상 임상연구가 종료되었고 강력한 골형성 촉진 효과를 보여주고 있다. 기존의 부갑상선호르몬제인 PTH (1-34)와 비교 시 골 흡수에 대한 영향은 더 적고, 느리게 나타나며 부작용 발생에는 큰 차이가 없었다. 특히 고칼슘혈증이나 고칼슘뇨증에 대한 부작용은 아발로파라타이드에서 더 적게 나타나고 있어 새로운 골형성촉진제로서의 역할이 기대된다.

지금까지 여러 골다공증 신약의 효과적인 3상 임상연구 결과들과 함께 새로운 골다공증 약제 중 우리나라에 곧 임상적 적용을 앞두고 있는 RANKL에 대한 단클론항체와 cathepsin K 억제제의 골다공증에 대한 치료 효과와 예상되는 부작용에 대해 중점적으로 살펴보았다. 이외에도 c-src 억제제, calcilytic 제제, dickkopf-1 항체 등이 연구 중에 있다.

다양한 기전의 골다공증 신약들이 개발되고 임상에 적용됨으로써 조만간 골다공증 치료의 새로운 시대가 열릴 것으로 전망된다. 골 흡수는 강력하게 억제하면서 골 형성 억제를 최소화하거나 동시에 골 형성을 촉진할 수 있는 효과적이고 안전한 이상적인 골다공증 약제가 지속적으로 개발되기를 기대한다.

출처: 디아트리트 VOL. 16 NO. 3 (p6424-6427)