[내분비내과] PPARγ와 심혈관계 질환

	김 동 선 한양대학교 서울병원 내분비내과 Dong-Sun Kim, M.D. & Ph.D. Dept. of Internal Medicine, Hanyang University Hospital, Hanyang University College of Medicine
당뇨병을 치료하는데 있어 그 일차적인 목표는 혈당을 정상화 시키는 것이지만 궁극적으로는 당뇨병에 의한 합병증을 예방하는데 있다. 당뇨병이 장기간 지속되면 결국 혈관에 여러 합병증이 나타나게 됨으로써 삶의 질이 떨어지고 사망률이 증가된다. 혈관의 합병증으로는 망막, 신장, 신경에서 발생되는 미세혈관 합병증과 뇌혈관, 관상동맥혈관, 말초동맥혈관에서의 대혈관 합병증 등으로 나뉘는데, 당뇨병 환자 사망의 2/3는 이들 대혈관 합병증에서 기인한다.   최근 몇년전 2형 당뇨병 환자에서의 당조절과 혈압조절 정도에 따른 혈관 합병증 발병에 관한 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) 연구결과가 영국에서 보고되었다. 그 결론을 요약하면 미세혈관 합병증은 당뇨병 발병 후라 하더라도 혈당조절을 철저히 하면 그 발병률을 상당히 감소시킬 수 있었으나, 관상동맥 혹은 뇌혈관 같은 대혈관 합병증은 이미 당뇨병이 발병되면 혈당조절을 잘 하더라도 그 발병률을 그리 감소시키지 못하였다는 것이다. 또한 심·혈관 질환이나 뇌경색의 위험도를 줄이기 위해서는 혈압조절, 고지혈증 해소 등이 더 중요하며 혈당조절은 큰 차이를 나타내지 못한다고 보고가 되었다.    이러한 사실은 당뇨병이 발병되기 전단계에서 오랫동안 지속된 인슐린 저항상태가 수년에 걸쳐 혈관에 이미 상당한 악영향을 미쳤기 때문일 것으로 해석된다. 따라서 당불내인성 등 당뇨병 발병 전단계에서 인슐린 저항상태와 고인슐린혈증을 효과적으로 관리하여 대혈관의 합병증 발병을 사전에 차단하려는 시도가 자연스럽게 제기된다. 인슐린 저항성은 2형 당뇨병의 유발 뿐만이 아니라 이상지질혈증, 복부비만, 고혈압, 미세단백뇨 등의 심혈관질환을 유발하는 위험인자들과 관련되어 있다. 따라서 현성 당뇨병의 관리 뿐만이 아니라 당뇨병의 전 단계에서 당뇨병으로의 진행을 차단하거나, 이와 관련된 심혈관 질환의 위험인자들을 예방하는 것이 이들 질병 관리에서의 중요한 관심사가 된다.     PPARγ(Peroxisome proliferator activated receptor γ)   PPAR는 α, β, γ의 세가지 아형이 존재하는데 PPARγ는 약 20년전에 중성지방 저하제인 피브릭산 유도체의 연구개발 단계에서 우연히 발견되었다. PPARγ는 핵내에 존재하는 전사인자로 RXRα와 이형체를 형성하여 포도당 수송체인 GLUT4나 aP2 (adipocyte fatty acid binding protein) 같은 표적 유전자의 발현을 촉진시킨다. 현재까지 밝혀진 세포내에서 합성되는 PPARγ의 리간드로는 리놀레익 산 같은 다불포화지방산과 아라키돈산의 변형체가 있고, 합성된 리간드(약제)로는 Thiazolidinedione (TZD)이 있다.     PPARγ 촉진제   PPARγ 촉진제(TZD, 글리타존)는 간, 지방조직, 골격근에서 인슐린 의존성 포도당 흡수를 촉진시키고, 간에서 간 당생성을 억제시키는 인슐린 감수성 개선제로서 로지글리타존과 피오글리타존이 현재 시판 중에 있다. 따라서 TZD는 혈중 인슐린 농도의 증가없이 혈당조절을 용이하게 하고, 더욱이 췌장 베타세포의 기능을 회복시키기 때문에 인슐린 저항성에 의한 2형 당뇨병의 치료에 이상적이라 할 수 있다. TZD가 어떻게 인슐린 저항성을 개선시키는지 그 기전은 아직 불명확하다. 아직까지 알려진 내용에 따르면 글리타존은 인슐린 감수성이 저하된 환자에서 증가된 유리지방산을 감소시키고 지방조직의 체분포를 변경시킨다는 것이다.   TZD는 혈당조절 이외에 당뇨병의 궁극적인 치료 목표인 심혈관 질환의 발병률을 감소시키는 이점이 있다고 알려져 있는데, 글리타존을 투여하면 인슐린 저항성과 관련되는 이상지질혈증, 복부 비만, 고혈압, 미세 단백뇨, 저섬유질용해 등 심혈관 질환 위험요소를 감소시킬 수 있다.     1. 이상지질혈증(Fig. 1) 당뇨병성 이상지질혈증은 고밀도지단백 콜레스테 롤의 감소와 중성지방 및 저밀도 지단백 콜레스테 롤의 증가로 특징된다. 당뇨병 환자에서 글리 타존 약물 투여는 고밀 도지단백 콜레스테롤을 증가 시킨다. 저밀도지단백 콜레스테 롤의 경우에는 글리타존 투여 초기에 일시적으로 상승하나 계속 투여하면 원래 수준으로 회복된다. 따라서 총콜레스테롤 혹은 저밀도지단백 콜레 스테롤에 대한 고밀도지 단백 콜레스테롤의 비율 은 감소하게 되어 심혈관 질환의 위험도가 감소  하게 된다.   2. 비만 글리타존 계열의 약물을 복용하는 환자들이 실제 임상에서 흔하게 호소하는 불편은 체중이 증가한다는 것이다. 통상 로지글리타존을 복용하면 1.6∼3.5 kg의 체중이 증가하는데 waist:hip 비율은 오히려 감소된다고 보고된다.    이것에 대한 설명으로 PPARγ를 활성화시키면 지방전구세포의 증식과 분화가 촉진되어 지방형성(adipogenic) 효과가 나타나는데, 심혈관 질환과 연관이 높은 복강 내의 비만보다 비교적 관련이 적은 것으로 알려진 피하조직에서 지방형성이 주로 일어난다고 알려져 있다. 실제 2형 당뇨병 환자 33명을 대상으로 로지글리타존을 16주 투여한 연구결과에서는 평균 2.1 kg의 체중증가가 일어났지만 그 중의 95%는 복부 이외의 지방에서 증가가 일어났고, 5% 정도만이 복부에서 일어났다고 보고되었다. 그러나 글리타존에 의한 체중증가가 인슐린 저항성 및 심혈관 위험도에 미치는 영향에 대해 아직 결론을 내리기에는 좀더 장기적인 관찰이 필요하리라 생각된다.   3. 고혈압 고혈압은 성인 2형 당뇨병 환자의 약 60%에서 발병된다고 보고된다. UKPDS 연구에 의하면 혈압을 강력히 조절했을 때 대혈관 합병증을 34%, 당뇨병과 관련된 여타 사망을 32% 줄일 수 있다고 알려졌다. 로지글리타존을 52주 투여한 당뇨병 환자의 연구에서 수축기 고혈압의 변화는 나타나지 않았지만 이완기 혈압은 약 2.3 mmHg 정도로 미미하지만 통계적으로 의미있는(P=0.0016) 저하가 있었다고 보고되었다.   4. 미세단백뇨 미세단백뇨는 당뇨병성 신증 유발을 예측하는 표식자일 뿐 아니라 HOPE 연구결과를 보면 심혈관 질환의 의미있는 예측인자이기도 하다. 로지글리타존을 26주 투여한 연구결과에서 글리타존은 요 미세알부민 배출양을 최고 25% 감소시켰다는 보고가 있어 PPARγ 촉진제가 미세단백뇨의 예방과 치료에 도움이 될 수 있음을 시사한다.   5. 저섬유소용해 (Hypofibrinolysis) 2형 당뇨병에서는 섬유소 용해 시스템에 관여하는 plasminogen activator inhibitor 1(PAI-1)과 tissue plasminogen activator(tPA)가 의미있게 증가되어 있다. PAI-1의 증가에 의한 섬유소용해의 저하는 심근경색증의 유발과 관련되어 있고, 체중감소나 운동 등을 통해서 인슐린 저항성을 감소시키면 PAI-1 농도가 정상화되고 섬유질용해 활성이 회복된다. PPARγ 촉진제는 PAI-1을 감소시키는데, 실제 당뇨병 환자에게 글리타존 약물을 투여하면 PAI-1과 tPA가 감소하게 되어 심혈관 질환의 리스크를 감소시킬 수 있다.   6. 허혈/재관류 손상으로부터의 심근 보호 PPARγ는 심장과 심근세포에서 발현된다. 동물실험에 의하면 당뇨병이 있는 쥐에서나 비 당뇨병 돼지에서 TZD를 투여했을 때 허혈에 의한 심근기능부전이 개선되고 심근의 유산섭취 증가가 일어났는데 이는 심근에서 탄수화물의 산화가 증진되었음을 의미한다. 최근에는 인위적으로 관상동맥 혈류를 차단하고 24시간 후에 재관류를 시킨 허혈/재관류 손상 흰쥐모델에서 로지글리타존을 투여하였을 때 심근경색의 부위가 감소되고 심근 수축력이 증가됨이 보고되었다. 허혈/재관류 손상은 활성화된 백혈구와 단핵구/대식세포가 염증반응을 유발함으로서 일어난다. 즉 자유라디칼, 단백질분해효소, 염증성 사이토카인들이 분비되어 내피세포의 장애나 심근의 손상이 일어나게 되는 것이다. 최근에는 이러한 백혈구와 대식세포에서 PPARγ의 발현이 확인되었고, PPARγ는 염증전구 유전자의 발현을 억제시킴이 보고되었다.   인슐린 저항성 및 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 예방을 위한 PPARγ 촉진제의 사용 PPARγ 촉진제는 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 확실한 효과가 입증되어 있다. 또한 PPARγ 촉진제는 인슐린 감수성을 증가시키므로 당뇨병 치료의 궁극적인 목표인 심혈관 질환의 위험도를 감소시켜 줄 것으로 기대된다. 실제 2형 당뇨병 환자에서 대혈관 질환의 발병에 관한 로지글리타존의 효과에 대해 전향적 임상연구가 현재 미국에서 진행 중에 있다. 최근에는 글리타존 약물이 탄수화물의 대사와는 무관하게 심근 손상에 대한 보호효과가 입증되고 있어, 글리타존은 당뇨병 등에서 심혈관 질환의 예방 및 치료에 효과적일 것으로 여져지고 있다. 그러나 아직 PPARγ 촉진제의 임상 경험 기간이 그리 충분하지 않아 글리타존의 장기적인 효과에 대한 결론은 좀 더 기다려 보아야 하겠지만 그 전망은 희망적이라 할 수 있다.   [출처: DiaTreat Vol. 2, No.2]