[류마티스내과] 류마티스 관절염의 치료적 접근방법

이 원 기 건양대 의대 건양대학병원 내과 Won-Ki Lee, M.D. & Ph.D. Division of Rheumatology, Dept. of Internal Medicine, Konyang University Hospital, Konyang University Collage of Medicine

서 론   류마티스 관절염이란 여러가지 관절염 중에서 대표적인 질환으로서 관절내의 활막이라는 조직에 염증을 일으키는 병이다. 류마티스 관절염은 상당히 흔한 질환으로 전체 인구의 0.5% 내지 1% 의 유병율을 보인다. 비록 류마티스 관절염의 원인은 아직 확실하지 않지만 면역체계의 기능이상에 의해 일어나는 것으로 알려져 있다.  인체의 면역체계가 자신의 건강한 조직을 병이 있는 것으로 인식하고 그것을 공격하여 염증을 일으키게 되는 것이다.   대부분 만성적 경과를 취하며, 골 침습 및 관절 주위 연부조직의 손상에 의해 관절 기능의 상실이 나타나게 된다. 이러한 환자들에서 염증성 관절염의 치료에 기본이 되는 약물이 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)이고 병의 진행 및 골파괴를 억제할 목적으로 항류마티스약물(disease modifying antirheumatic drug, DMARD)을 사용하게 된다.   그외 필요한 경우에는 부신피질 호르몬을 경구투여 혹은 관절내 주사요법을 통해 사용한다. 비약물적 치료에 고려해야 할 사항들은 관절에 과도한 부담을 줄이는 것과 물리치료 및 작업치료가 포함된다는 것이다.   염증이 생긴 관절에 부담을 줄여주는 방법으로는 휴식이외에도 스플린트나 보조기구의 활용 등이 도움이 된다. 관절염의 급성기에는 과도한 운동은 피해야 하지만, 급성기가 지나면서는 관절의 전체 범위운동을 유지해 주어야 관절의 구축이나 근육의 위축을 막을 수 있다.     약물치료   류마티스 관절염의 과거의 치료 방식은 비스테로이드성 항염제를 사용하여 증상만을 조절해 주는 시도와 함께, 필요에 따라 부신피질 호르몬제의 주사를 추가하는 치료를 근간으로 하였다. 치료 경과가 좋지 못할 때에서야 비로소 보다 강력한 항류마티스제를 시작하는 것이 고작이었다. 하지만 이러한 치료 방식은 더 이상은 하지말아야 될 바람직하지 못한 관행이다.   정상적인 관절 구조를 유지하기 위해서는 비가역적인 손상이 오기전에 질병을 조절해야만 하는 것이다. 여러 연구들에서 류마티스 관절염의 초기에 항류마티스약물을 사용한 경우가 항류마티스약물을 사용하지 않은 경우보다 현저히 유의하게 질병의 진행을 억제했다는 결과가 밝혀져 있다.   1. 비스테로이드성 항염제(NSAIDs) 비스테로이드성 항염제는 류마티스 관절염에서 아마도 가장 흔히 처방되는 약물일 것이다. 이들 약물의 주요 효과는 관절 통증과 종창을 줄이고 관절 기능을 호전시키는 것이다.   비스테로이드성 항염제는 류마티스 관절염의 질병 경과 자체에는 아무런 영향을 미치지 못한다. 비스테로이드성 항염제의 주요 치료 효과는 cyclooxygenase (COX)라는 효소를 억제함으로써 prostaglandin의 합성을 억제시켜 염증반응을 줄이는데 있다. 그런데 인체내 COX라는 효소는 COX-1과 COX-2로 구분된다. COX-1은 많은 조직에서 표현되고 주로는 내피세포, 위점막에서 prostaglandin의 생성에 관여하여 항상성 및 세포 보호효과를 나타낸다. 반면에 COX-2는 대부분의 정상 세포에서 보이지 않다가 염증이 일어나면 유도가 되어 나타나게 된다.  비스테로이드성 항염제은 화학 구조에 따라서 구분하기도 하며(Table1), 작용시간에 따라 단기 작용 약물과 장기 작용 약물로 구분한다.   비스테로이드성 항염제는 매우 많은 종류가 있지만 항염효과는 거의 유사하다. 하지만 비스테로이드성 항염제의 부작용이나 효과는 개인에 따라 차이가 있다. 따라서 한 종류의 비스테로이드성 항염제를 사용하다가 효과가 미흡한 경우는 화학적 구조의 계열이 다른 약물로 바꿔서 사용해 볼 필요가 있다.  현재 처방하고 있는 비스테로이드성 항염제의 사용에 제한이 되는  주요 부작용은 위장관 및 신장 독성이다. 위장관 장애는 위점막에 대한 직접 손상 및 위점막 보호에 관여하는 prostagladin의 억제에 의해 일어난다. 궤양, 출혈, 천공 등은 1년간 비스테로이드성 항염제를 복용한 환자들의 약 2~4%에서 발병한다. 비스테로이드성 항염제는 수분 및 전해질 항상성 유지를 저해하여 수분 축적 및 과칼륨혈증을 유발한다.   COX-2 특이적 억제제의 잇점은 비선택적 제제들에 비해 심각한 위장관 부작용을 현저히 줄여준다. Celecoxib나 rofecoxib의 경우는 COX-1에 비해 COX-2에 대한 선택적인 억제가 300배 이상에 이르며 meloxicam의 경우 COX-1에 비해 COX-2의 10배 가량의 선택성을 갖는다. 하지만 COX-2 특이적 제제가 더 나은 효능을 보이는 것은 아니다.   2. 부신피질 호르몬제 부신피질 호르몬제는 많은 류마티스 질환의 치료에서 오랜 역사를 가지고 있으며 류마티스관절염의 치료에 있어서 아직까지도 주요 약제중의 하나이다. 부신피질 호르몬제는 염증에 대해 신속하고도 강력한 억제 효과를 나타내어 피로, 관절 통증, 종창의 호전을 가져온다. 한 대조군 연구에서는 소용량의 부신피질 호르몬 유지군이 골 파괴의 진행을 억제한 효과가 있다고 보고된 바 있다. 류마티스 관절염의 치료에 쓰이는 프레드니솔론의 용량은 거의가 하루에 5~10 mg이다.  때로는 관절내 주사요법을 시행하기도 한다.   3. 항류마티스약물(DMARDs) 항류마티스제는 방사선 촬영상의 관절 파괴를 억제시킬 수 있기에 ‘disease-modifying’하는 약제로 불린다. 하지만  전통적인 DMARDs중에서 hydroxychloroquine나 auranofin은 방사선학적인 손상을 늦추지는 못하는 것으로 밝혀져 있다. 반면에 새로이 공인된 생물학적 제제들이 방사선학적인 관절손상을 억제시키는 것으로 알려지면서 DMARDs의 범주안으로 분류하기도 한다. 이전의 전통적인 DMARDs가 약효가 늦게 나타난다는 점에서 ‘slow-acting antirheumatic drug (SAARD)’으로도 불리는데, 현재 생물학적 제제를 포함하는 광범위한 의미의 DMARDs는 효능의 발현이 신속한 것부터 서서히 나타나는 약물까지 범위가 넓어졌다.   또한 효과를 빨리 나타내게 하기 위하여 leflunomide에서와 같이 부하용량(loading dose)을 주거나 methotrexate에서와 같이 신속하게 단계적 증량(rapid dose escalation)을 하는 것이 효과적인 투약방법이 되고 있다. 일단 모든 류마티스 관절염 환자가 항류마티스제 치료의 대상이다. 왜냐하면 소염진통제는 증상을 완화시키기는 하나, 관절 손상의 진행을 억제하지는 못하기 때문이다. 류마티스 관절염으로 확진되고 진통소염제를 사용하는 중에도 관절통증이 심해지는 경우, 조조 강직이나 피로감이 뚜렷하거나, 활동성의 활막염 소견을 보이는 경우, 지속적으로 ESR이나 CRP가 높은 경우, 방사선 촬영상 관절 손상을 보이는 경우에는 진단 후 3개월이내에 DMARDs 치료를 시작하여야 한다.   더군다나 진단 당시에 이미 지속적인 활막염을 보이면서 관절 손상을 가진 상태로 그간 치료를 받지 않던 환자에서는 바로 DMARDs를 사용해야 한다. 실제로 과거에 기술되던 피라미드식 치료의 개념은 오늘날 완전히 바뀌게 되었고, 조기 진단 및 초기 치료의 중요성이 강조되면서 항류마티스제의 조기 사용 개념이 정착되고 있다. 류마티스 관절염에서 흔히 사용하는 항류마티스제는 methotrexate, sulfasalazine hydroxychloroquine 등이 있으며 국내에 새로이 도입되는 leflunomide 등이 주목받고 있다. 그외에도 bucillamine, D-penicillamine, gold salts, cyclosporine, azathioprine, minocycline 등이 있다 (Table 2).   1) 항말라리아 제제(Antimalarial drugs) 항말라리아 제제(e.g, hydroxychloroquine,HCQ)는 잇점에 비해 독성이 상대적으로 적은 비교적 안전한 약물이다. 대개는 경한 질환에서 쓰거나 혹은 병합 요법으로 쓰인다. 안구 독성이 생길 위험이 있지만, 류마티스관절염의 치료에 쓰이는 하루 200~400 mg으로는 거의 문제가 되지 않는다.     2) Methotrexate(MTX)   우수한 효능과 저렴한 약가과 함께 효과 대비 비교적 안전한 약물로서 가장 많이 처방되는 항류마티스약물이다. 점막염, 골수억제, 간독성 등이 연관될 수 있는 주요 독작용이다. 위장관 장애나 점막염에 따른 구강 궤양 등은 엽산을 병용함으로 예방효과가 있다. Methotrxate는 기형을 유발할 수 있으므로 복용중에는 피임이 필요하며 임신을 하고자 할 경우에는 적어도 2~3 개월전에 약물을 중단해야 한다.   3) Sulfasalazine(SSZ)  Salicylate 성분의 소염효과와 더불어 면역조절 효과를 나타낸다. 위장관 증세가 가장 흔한 부작용이다. 혈액학적 부작용으로는 재생 불량성 빈혈, 무과립구증, 용혈성 빈혈 등이 나타날 수 있으므로 정기적 혈액검사가 필요하다.   4) Leflunomide(LEF) Leflonomide는 그 대사물질이 pyrimidine의 합성을 매개하는 효소를 억제한다. 림프구의 증식에 유의한 억제 효과를 나타낸다. 12개월 연구에서 methotraxte에 견줄만한 골미란 억제 효과를 나타내었다. 처음 약을 시작할 때 하루 100 mg으로 3일간 부하용량이 필요하다. 부작용으로는 탈모, 피부 발진, 구내염, 설사, 간효소치 증가 등이 있을 수 있다. 또한 기형을 유발 할 수 있으며 완전한 배설까지는 2년까지 걸릴수 있다. 보다 빠른 배설이 필요한 경우 cholestyramine을 이용한다.   5) 금 제제 1970년대 및 1980년대 초반까지만 해도 비교적 자주 처방되던 항 류마티스약물이었다. 부작용으로는 구내염, 소양증, 피부염, 단백뇨 등이 있다. 그외 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 재생 불량성 빈혈 등이 드물게 나타나지만 발생한 경우 위중한 경과를 보인다.   6) Cytotoxic drugs Azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine(CsA) 등이 포함되며 기존 항류마티스제에  반응을 보이지 않는 난치성 질환에 적용된다.   4.  Biologic agent 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor, TNF)는 류마티스 관절염의 병인에 주요 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 대표적인 TNF 억제제가 eternercept와 infliximab이다. Eternercept는 여러 연구에서 관절 손상의 진행 속도 등을 포함하는 질병 활성도의 억제에 유의한 효과을 보였다.  Infliximab은 methotrexate와 병합하여 치료하는 것을 권하고 있다. TNF 억제제를 시작하려고 할 때는 완전한 진찰과 함께 숨은 감염이 없는지 유의해서 살펴야 한다.    5. 항류마티스제 병합 요법 (Combination DMARD therapy) 단일 DMARD로 관례적인 치료(conventional therapy)를 시행하였을 때 임상 증상의 조절이잘 안되거나 질병의 진행을 적절하게 막지 못하는 경우를 종종 접하게 된다. 따라서 항류마티스제를 병합 투여하는 경우가 증가하고 있다. 실제로 여러 연구에서 MTX을 기본으로한 병합치료가 크게 부작용을 증가시키지는 않으면서 부가적인 이점이 있음이 밝혀졌다.   CsA 와 MTX의 병합치료는 MTX 단독제 보다는 효과가 더 좋은 것으로 밝혀 졌지만, 장기 사용시 고혈압이나 혈청 크레아티닌 상승이 문제가 되었다. 무작위 대조군 연구에서 DMARD 삼제 요법으로 MTX, HCQ, SSZ 사용이 MTX 단독이나 HCQ 및 SSZ 병합보다 효능이 좋았으며 독성이 더 증가되지도 않았다. 이러한 결과는 이후의 다른 연구에 의해서도 초기 관절염 및 진행된 관절염 모두에서 MTX, HCQ, SSZ 삼제 병합요법의 유의한 이점이 확인되었다. 최근에는 LEF나 생물학적 제제를 다른 DMARD 특히 MTX와 병합하여 사용하여 이점들이 확인되고 있다.   지난 수년 사이에 DMARD 병합치료가 류마티스 관절염의 조절에 상당한 진전을 가져 온 것은 사실이다. 앞으로도 DMARD 병합치료의 역할에 대한 연구가 더욱 발전해 가면서 류마티스관절염의 치료에 보다 큰 기여를 하리라 기대한다. [출처 : DiaTreat Vol.3, No.1]