[정신과] 항우울제의 Serotonin 부작용과 Bupropion의 안정성

김 정 기 메리놀병원 신경정신과 Jeong-Gee Kim, M.D. & Ph.D. Dept. of Neuropsychiatry. Maryknoll Hospital.

서 론   “기분이 가라앉고 영 흥이 안난다. 몸무게가 마구 늘거나 줄고 불면증과 죄책감에 시달린다. 피곤하고 집중할 수 없다. 매사에 자신감이 없고 자살충동이 치민다” 이런 증상이 2주 이상 지속된다면 우울증, 특히 주요우울증이라고 할 수 있다(Table 1).   우울증은 높은 사망률과 함께 많은 사회경제적 비용의 지출을 가져오는 주요한 정신질환 중 하나로, 평생 유병률은 남자의 경우 5~12%,  여자의 경우는 10~25% 로 높다. 대략 4~10%가 현재 우울증을 앓고 있는 것으로 추산된다. 1차의료기관을 방문하는 환자 가운데 30%정도는 우울증 증상을 가지고 있으며, 10%는 주요우울증의 진단기준을 충족할 정도의 심각한 우울증 증상을 가지고 있다. 그럼에도 불구하고 1차의료 환경에서 우울증의 연구와 관심이 적고 환자들도 신체적불편감이나 통증을 주로 호소하기(69%가 통증만 호소)<Fig. 1>때문에 오진과 치료 소홀을 가져올 수 있다.    또한, 우울증은 자살사고의 가장 큰 위험인자이고 해마다 발생하는 자살자의 2/3정도는 우울증으로 고통을 받은 것으로 추정된다. 미국에서의 자료에 의하면 우울증은 심근경색증 다음으로 높은 개인적·사회적 손실을 초래하며, 그 정도는 알코올중독이나 교통사고보다도 높다. 향후 20년 후에는 우울증이 모든 사고와 질환 중 가장 높은 사회경제적 손실을 가져올 것으로 생각되고 있다.    따라서, 우울증의 진단과 치료가 1차의료에서 간과되어서는 안되는 중요한 문제로, 적절한 항우울제의 사용으로 환자의 삶의 질을 향상시키고 장애를 최소화 하여야 한다. 우울증의 생물학적인 원인으로 key neurotransmitter인  serotonin, norepinephrine, 그리고 dopamine의 3가지 biogenic monoamines 중 1가지 이상이 결핍되어 발생하는 것으로 알려져 있다(monoamine hypothesis)(Fig. 2).   따라서 현재까지 알려진 모든 항우울제는 이들 3가지 신경전달물질 중 하나 이상을 증가시켜서 이들 수용체를 탈감작(down-regulation)함으로써 효과를 얻게 된다는 것이다.   이미 50여년전부터  널리 사용된 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants, TCA)는 serotonin 과 norepinephrine의 재흡수를 차단함으로써 항우울 효과를 나타낸다. 적정량을 투여하면 2~3주후 약 70% 정도에서 치료 효과를 볼 수 있다. 그러나 histaminergic, chlinergic, muscarinic 수용체에도 작용하여 다양한 부작용을 일으킨다.   뒤를 이은 MAOIs(monoamine oxidase inhibitors)는 dopamine, serotonin, norepinephrine의 대사에 관여하는 효소를 차단하여 항우울효과를 나타낸다.  하지만 tyramine이 함유된 음식물을 섭취할 경우 혈압을 상승시키고 두부내 출혈을 일으킬 수 있는 위험이 있다. 따라서 이러한 부작용을 줄이고 항우울 효과는 유지되는 약물을 개발하게 되었고 이런 목적에 부합되게 설계된 약물인 fluoxetine이 1988년 시판되면서 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)가 널리 사용되기 시작하였다.   최근에는 이들 약제이외에 NDRI(norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor), SARI (serotonin antagonist/reuptake inhibitor),SNRI(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor), NaSSA(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant), NARI(selective noradrenaline reuptake inhibitor) 등의 약물이 개발되어  임상에서 사용되고 있다. 여기서는 serotonin reuptake를  차단함으로써 항우울 효과를 나타내는 선택적 세로토닌 재흡수 차단제 (SSRIs)와 norepinephrine 과 dopamine reuptake를 차단하는 bupropion 두가지 약물의 작용과 부작용을 중심으로 장·단점을 살펴보고자 한다(Fig. 3).     SSRIs의 작용기전과 부작용   1.SSRIs의 작용기전 SSRIs의 작용기전을 단순화하면 serotonin transpoter 선택적 억제로 요약할 수 있다. SSRIs제제인 fluoxetine, paroxetine, citalopram, sertraline, fluvoxamine 등은 화학구조면에서 상이하나 모두 강력하게 선택적으로 세로토닌 재흡수를 차단함으로써 약효를 나타낸다. 이들 약제는 기존의 TCAs나 MAOIs에 비해 안전성 프로파일이 크게 개선되므로서 치료와 재발 방지를 위한 장기투여에도 수용성과 호응도가 훨씬 개선되었다.   SSRIs를 투여한 뒤 serotonin neuron에서 일어나는 일련의 반응들을 요약하면,    첫째, presynaptic cell body의 serotonin 재흡수 펌프를 차단한다.  둘째, somatodendritic serotonin-1A autoreceptor를 탈감작한다.  세째, serotonin neuronal impulse flow가 증가하고 이어 axon terminal에서 세로토닌의 방출이 증가한다.  넷째, postsynaptic serotonin receptor를 탈감작 시키는 반응들이 일어난다.  이 과정에서  serotonin-1A autoreceptor를 탈감작 시키는데 2~3주 걸리며 이 시간이 치료효과가 나타나기까지 걸리는 시간이다(Fig. 4).   serotonin main pathway에 따른 치료반응<Fig. 5>   1) midbrain raphe-->frontal cortex; 항우울효과  2) midbrain raphe-->basal ganglia; antiOCD 3) --->limbic cortex & hippocampus; antipanic    4) --->hypothlamus; bulimia & binge-eating disorders 의 치료   2. SSRIs의 부작용 위에서 설명한 것처럼 SSRIs는 serotonin의 재흡수 억제를 통한 serotonin의 증가로 항우울효과를 나타내게 되나,  serotonin의 증가는  부작용을 일으킨다. 이 과정에서 4가지 이상의 serotonin 수용체 아형과 중추신경계와 신체내의 특정 부위에 존재하는 serotonin 수용체들이 관여하는 것으로 생각되고 있다.   1) 성기능 장애 SSRIs를 장기간 사용한 후 발생하는 심각한 부작용으로는 mesolimbic dopamine 경로에서 serotonin 증가에 의해 성욕의 감퇴, 즐거움과 각성의 감소와 같은 성기능 장애가 발생한다. 그리고, brain stem에서 spinal cord로 연결되는 descending pathway를 억제해 사정과 오르가즘의 장애를 가져온다.   2) 가성 도파민 결핍장애 Basal ganglia의 serotonin 2A 수용체의 자극은 serotonin에 의한 basal ganglia의 dopamine분비억제효과를 가져오게 된다. 따라서, 가성 dopamine 결핍상태가 생기고, akathisia, restlessness, agitation, psychomotor retardation등의 부작용이 생기게 되며, 심지어는 drug-induced parkinsonism과 dystonic movement 까지 생기기도 한다.   3) 불안발작 Raphe nucleus에서 hippocampus와 limbic cortex로 가는 serotonin 경로의 serotonin 2A, 2C 수용체의 자극은 anxiety, acute mental agitation, panic attack등의 부작용을 가져오게 되는데, 특히 SSRIs를 사용한 치료초기에 이러한 부작용이 흔히 발생한다. 그러나, 이러한 부작용은 시간이 지남에 따라 조금씩 감소하게 되고, 장기적으로는 SSRIs는 항불안제로의 작용을 나타낸다.   4) 수면장애 Brain stem의 sleep center에 위치하는 serotonin 2A 수용체의 자극은 수면장애를 유발할 수 있는데, 특히 lateral tegmentum의 cholinergic neuron으로 가는 serotonin 경로에 의해 수면장애가 발생할 수 있다. Serotonin 2A 수용체의 자극은 REM 수면과 서파수면에 모두 영향을 미치는데, 특히 서파수면에 영향을 미치는 것으로 보인다. 또한 밤동안에 myoclonus로 불리는 빠른 근육 운동의 발생시켜 밤중에 잠에서 깨는 빈도를 증가시킬 수도 있다.   5) 위장장애 Serotonin 3 수용체의 자극은 다양한 위장관계 부작용을 발생시킨다. 이러한 부작용들은 brain stem의 구토중추나 hypothalamus와 같은 중추신경계 뿐만 아니라 위장관내에 위치한 serotonin 3 수용체에 의해서도 발생한다. 따라서 SSRIs는 구역, 구토, 복통, 설사, 위장관운동의 항진등과 같은 다양한 위장관계 부작용을 발생시킨다.     Bupropion 의 특징과 장점   bupropion은 다른 항우울제와는 달리 serotonin에 대한 작용이 없고, 선택적으로 norepinephrine과 dopamine에 작용한다.    1) Norepinephrine의 재흡수 억제작용이 주로 항우울효과를 나타내게 되며, dopamine의 재흡수억제를 통해 중추신경계 자극효과와 약간의 항우울효과를 가지게 한다. 이러한 독특한 약리학적 작용기전은 부작용의 측면에서 bupropion이 SSRIs나 serotonin에 대한 작용을 가진 다른 항우울제에 대해 상대적인 장점을 가지게 한다.    2) Bupropion은 serotonin에 대한 작용을 가지고 있지 않기 때문에, 최근 SSRIs를 비롯한 항우울제 사용시 심각하게 문제가 되는 성기능장애의 발생빈도가 다른 항우울제에 비해 상당히 낮게 나타나다. 예를들면 sertraline과 bupropion을 비교 연구했을 때 성기능 장애 발생 빈도는 각각 39% , 7%로 나타났다. 또한, bupropion은 dopamine에 대한 재흡수억제를 통해 SSRIs의 사용으로 유발된 성기능장애를 회복시키는데 사용될 수도 있다.    3) Bupropion은 간에서의 약물대사에 주로 관여하는 cytochrome P450 isoenzyme system을 억제하지 않아 다른 약제와 비교적 안전하게 병용해 사용될 수 있다.    4) Bupropion이 가지고 있는 dopamine에 대한 작용은 정신운동활성효과를 가지게 하여, 우울증에서 흔히 관찰되는 psychomotor retardation, anhedonia, hypersomnia, cognitive slowing, inattention 등과 같은 정신운동지체 증상들에 대해서도 효과적으로 작용한다.    5) Nicotine 또는 cocaine dependance 와 addiction 치료에 효과를 나타낸다.   6) ADHD 치료에 효과를 보인다.   그러나 고용량 투여시 seizure risk가 높다. 따라서 single dose로 150mg 이상을 사용하지 않는 것이 좋다.   요약하면, bupropion은 SSRIs에 반응하지 않거나, 성기능장애와 같은 부작용 때문에 약물에 대한 순응도가 떨어지는 환자에서 대체약물로서 효과적으로 사용될 수 있으며, 이전의 약물의 효과를 증가시키고 부작용을 줄이기 위한 추가적이 치료제로도 비교적 안전하게 사용될수 있다.  Bupropion과 SSRIs의 주된 차이점은 <Table 3>과 같다.   결 론   우울증은 많은 사회경제적 손실을 가져오는 심각한 질환이며 1차의료영역에서도 흔히 접하게 되는 질환이다. 현재 SSRIs를 비롯한 많은 약물들이 우울증의 치료에 효과적으로 사용되고 있다. 하지만, serotonin에 대한 작용으로 인하여 성기능장애와 같은 부작용을 일으키므로 약물에 대한 장기적인 순응도를 떨어뜨려 우울증의 적절한 치료와 예방을 가로막는 장애요인이 되기도 한다. 그러나 bupropion은 다른 항우울제와는 달릴 serotonin에 대한 작용이 없어 기존의 항우울제에서 보이는 성기능장애와 같은 부작용의 개선시키고 우울증의 치료에 동시에 사용될 수 있는 효과적인 약물이다.   [출처 : DiaTreat Vol.3 No.4]