릴리 ‘레테브모’, 최초의 RET 표적 치료제

RET(Rearranged During Transfection)은 암을 유발하는 주요 이머징 바이오마커 중 하나로, 정상적인 기관 형성과 신경, 신경 내분비, 조혈 및 남성 생식 세포를 포함한 여러 조직 유형의 유지에 중요한 역할을 한다.

그러나 융합 변이(fusion) 또는 점 돌연변이(pointmutation) 등 RET 유전자 변이로 인해 RET이 비정상적으로 활성화되면서 악성 종양을 발생시킨다. 특히 RET 유전자 변이는 폐암, 유방암, 대장암, 식도암, 갑상선암, 난소암 등 다양한 암의 원인이 된다고 알려져 있으며 주로 비소세포폐암, 갑상선암, 갑상선 수질암에서 발견된다.

하지만 암 환자의 유전자 변이를 조기에 발견하면 표적 치료제를 통해 암 환자의 치료 반응을 예측하고 예후를 개선할 수 있다.

관련 연구에 따르면, 유전자 변이(EGFR, ALK, ROS1 등)가 확인된 암 환자에게 표적 치료제로 치료했을 때 생존기간(중앙값)이 3.5년으로 가장 길었으며, 유전자 변이가 있으나 표적 치료제를 사용하지 않은 환자군의 생존기간(중앙값)은 2.4년, 유전자 변이가 없는 환자군의 생존기간(중앙값)은 2.1년으로 나타났다.

유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO) 진료 지침은 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS) 검사를 통해 레벨1 변이(RET, EGFR, ALK, MET, BRAF V600E, ROS1, NTRK 등)를 평가하도록 권고하고 있다.

또한 유럽종양학회는 진행성 또는 전이성 갑상선암 환자들에게도 RET 융합 변이 등 암과 관련된 새로운 유전자 변이를 확인하기 위해 세침흡인세포(Fine-Needle Aspiration, FNA) 검사를 실시하도록 권고하며 특히 갑상선 수질암의 경우 모든 환자가 유전체 검사를 통해 RET 생식세포 변이를 확인해야 한다고 강조한다.

 

RET 유전자 변이는 형광 제자리 부합법 (FISH), 역전사 종합효소연쇄반응 (RT-PCR) 등 다양한 방법을 통해 확인할 수 있으나 그 중 RET 차세대 염기서열 분석(NGS)은 RET 융합 변이와 점 돌연변이를 한 번에 발견할 수 있어 RET 유전자 변이 확인에 효과적인 진단 도구로 평가되고 있다.

레테브모는 융합 변이 및 점 돌연변이를 포함한 RET 유전자 변이를 표적해 암세포를 억제하는 고도의 선택적인 항암제다. 기존 항암화학요법 대비 높은 RET 선택성을 가지고 있으며, 이를 바탕으로 암세포를 정확히 표적하고 건강한 세포의 손상을 줄일 수 있다. 

레테브모의 임상적 유효성은 RET 유전자 변이 암 환자를 대상으로 진행된 최대 규모 임상시험인 LIBRETTO001을 통해 확인됐다.

레테브모 허가의 기반이 된 LIBRETTO-001은 RET 유전자 변이 암 환자를 대상으로 전 세계 12개국에서 진행된 최대 규모의 오픈라벨(open-label) 1, 2상 임상 시험이다. LIBRETTO-001 임상 시험은 RET 유전자 변이가 있는 진행성 또는 전이성 고형암 환자 702명을 대상으로 진행됐다. 이중 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자는 332명, RET 융합-양성 갑상선암 환자는 38명, RET-변이 갑상선 수질암 환자는 306명이었다.

주요 평가변수는 독립적 검토위원회에서 평가한 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응지속기간(Duration of Response, DoR)이다. 또한 무진행생존기간(Progression Free Survival, PFS), 중추신경계 객관적 반응률(CNS ORR), 중추신경계 반응지속기간(CNS DoR)도 기타 평가변수로 확인됐다.

 

현재 임상 연구는 RET 융합-양성 비소세포폐암, RET 융합-양성 갑상선암, RET-변이 갑상선 수질암 연구 결과에 대해 확인되고 있다.

- RET 융합-양성 비소세포폐암 주요 결과

먼저 RET 융합-양성 비소세포폐암에 대한 연구는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 332명 중 이전에 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 없는 환자 39명과 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있는 환자 105명을 포함해 진행한 연구다. 

이전에 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 85%(95% CI, 70-94)였다. 추적 기간(중앙값 7.4개월) 동안 79%에서 지속적인 반응을 보여 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다.

백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있는 환자군에서 객관적 반응률은 64%(95% CI, 54-73), 반응지속기간 중앙값은 17.5개월(95% CI, 12.0-NE)였으며, 무진행생존기간 중앙값은 16.5개월(95% CI, 13.7-NE)이었다.

RET 융합-양성 비소세포폐암 환자군에서 대부분의 약물과 관련된 이상반응은 별도의 용량 감량이나 간섭(interruption)이 필요하지 않았다. 3등급 이상의 흔한 이상반응은 고혈압(14%), ALT 상승(12%), AST 상승(9%)로 나타나지만, 실제로 레테브모와 관련 있는 이상반응은 고혈압(9%), ALT 상승(9%), AST 상승(6%)으로 더 낮은 수치가 확인됐으며, 2%만이 약물 관련 이상반응으로 투여를 일시 중단했다.

LIBRETTO-001에서는 임상시험에 참여한 비소세포폐암 환자 중 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 전이 환자의 객관적 반응률 및 지속반응기간을 별도로 평가했다.

백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있고 임상 참여 당시 뇌 전이가 확인된 RET 융합양성 비소세포폐암 환자 80명 중 뇌 전이 부위의 측정이 가능한 환자 22명의 중추신경계 객관적 반응률은 82%(95% CI, 60-95)였으며, 이중 23%는 완전반응(Complete Response, CR)을 보였다.

모든 뇌 전이 환자의 중추신경계 무진행생존기간 중앙값은 13.7개월(95% CI, 10.9-NE)로 확인됐으며 전체 비소세포폐암 환자군에서의 안전성 프로파일과 비교했을 때 뇌 전이 환자에서 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았다.

- RET 융합-양성 갑상선암 주요 결과

해당 연구는 이전에 소라페닙 및/또는 렌바티닙 등 전신 치료 경험이 있는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 환자 19명을 대상으로 진행됐다. 

이전에 소라페닙 및/또는 렌바티닙 등 전신 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 79%(95% CI, 54-94), 반응지속기간의 중앙값은18.4개월(95% CI, 7.6-NE)이었다. 또한 무진행생존기간 중앙값은 20.1개월(95% CI, 9.4-NE)으로 확인됐다.

- RET-변이 갑상선 수질암 주요 결과

진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암 환자 306명 중 이전에 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 환자 88명과 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 있는 환자 55명을 포함해 진행했다.

이전에 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 73%(95% CI, 62-82)으로 나타났으며, 이중 11%의 환자는 완전 반응을 보였다. 해당 환자군에서 반응지속기간의 중앙값은 22개월(95% CI, NENE), 무진행생존기간은 23.6개월(95% CI, NE-NE)로 확인됐다.

반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 있는 환자군의 객관적 반응률은 69%(95% CI, 55-81)였고, 추적 기간(중앙값 14.1개월) 동안 84%의 환자가 지속적인 반응을 보여 반응지속기간이 중앙값에 도달하지 않았다. 무진행생존기간 또한 추적 기간(중앙값 16.7개월) 동안 중앙값에 도달하지 않았으며, 1년 무진행생존율은 82%였다.

레테브모는 RET 융합-양성 갑상선암 및 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 대체로 낮은 등급의 독성을 보였다. 3등급 이상의 약물 관련 이상반응은 고혈압(21%), ALT 상승(11%), AST 상승(9%), 설사(6%), QT 연장(2%)이었다. 흔한 약물 관련 이상반응은 입 건조, 고혈압, AST 및 ALT 증가, 피로감, 설사, 말초 부종, 크레아티닌 증가 등이었다.

국내 식품의약품안전처는 신속심사 제도를 통해 레테브모를 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자를 위한 치료제로 2022년 3월 11일 승인했다.

미국에서는 앞선 2020년 신속 심사(Accelerated Approval), 우선 심사(Priority Review), 혁신의약품 및 희귀의약품 지정(Breakthrough Therapy & Orphan Drug Designation)을 통해 레테브모를 RET 유전자 변이 암 환자를 위한 최초의 치료 옵션으로 허가한 바 있다.