[기획] 항바이러스 C간염 신약 개발열기 '후끈'

세계 각국 다양한 작용기전 약물개발-복합요법 임상 추진

금년 초 FDA는 버텍스 제약(Vertex pharm.)의 인시벡(Incivek: telaprevir), 머크의 빅트렐리스(Victrelis: boceprevir)를 C 간염 치료제로 허가했으며, 이것들은 프로테아제 억제제로 C 간염 치료 항바이러스 작용을 하는 최초의 치료약이다.

직접 작용 항바이러스 약물은 바이러스 기능을 직접 억제하여 바이러스 증식을 차단하는 작용을 나타낸다. C 간염 치료약의 낙관적 미래는 지난 15년간 HIV 치료제 개발에 극적인 성공에 따른 것으로 직접 작용 항바이러스 약물을 HIV 치료에 사용하는 것이 중심 과제로 떠오르고 있기 때문이다.

여러 항바이러스 약물의 병용 치료가 단일 항바이러스 약물 투여보다 더 유익한 사실이 확인됐다. 새로운 프로테아제 억제 약물은 이전에 허가된 2개 약물 즉, PEG-인터페론과 리바비린(ribavirin)의 병용으로만 사용 허가됐다.

이들의 병용은 각기 사용하는 것보다 임상적 치료율을 30-40% 높게 증가시킨다. 이는 매우 극적인 변화이며 앞으로 더 기대되는 것은, 경구용 직접 작용 항바이러스 약물을 병용 투여할 경우 주사제 인터페론과 유사 독감 치료에서 나타난 부작용을 제거하며 높은 치료 효과를 볼 수 있다는 점이다.

금년에는 3개의 직접 작용 항바이러스 약물이 제3상 임상연구에 투입될 예정이다. 3개의 약물로는 J&J의 티보텍 사업부에서 개발한 TMC435와 베링거인겔하임에서 개발한 BI201335 그리고 노바티스의 바이러스 증식에 필요한 숙주기능을 저해하는 사이크로피린(cyclophilin) 억제제 alisporivir가 선정됐다.

모든 제3상 임상연구는 표준 PEG-인터페론/리바비린 복합에 단일 신약을 첨가한 유형의 치료제를 개발 연구한다. 이 임상에서는 연구 약물에 대해 최근 허가된 약물보다 우수한 내용성, 치료율 개선, 치료기간 단축 및 단기 치료제로써 성공적인 환자 치료의 비율 증대 등을 기대하고 있다.

직접 작용 항바이러스 약물 병용은 지난 12개월 동안 폭발적인 화두로 떠올랐다. 이는 제약계에서 현재 제2상에 돌입한 C 간염 치료제 파이프라인에서 보인 프로테아제 억제제와 다른 다양한 항바이러스 작용기전 약물의 도입 때문에 가능하다.

이러한 약물들의 다양한 작용기전은 매우 중요하게 받아 들이고 있다. 이는 독특한 내성 양상을 나타내는 각종 바이러스들의 항바이러스 약물 내성발현을 다양하게 차단할 수 있는 커다란 기회를 제공하기 때문이다.

새로이 기대되는 항바이러스 약물을 보면, 대규모 제2b상 임상에 진입한 프로테아제 억제 약물 이외에 새로운 작용기전 작용하는 비 뉴크레오사이드 폴리머라제 억제제인 Anadys 제약의 setrobuvir와 Gilead Science의 tegobuvir 및 화이자의 filibuvir 등이 있다.

또 다른 계열로는 뉴크레오사이드 폴리머라제로 로슈의 mericitabine, 파마세트의 PSI-7997이 있으며, 현재 제2b상 연구에 돌입한 NS5a 억제제로는 BMS의 BMS-790053을 들 수 있다.

Anadys는 비 뉴크레오사이드 계열의 폴리머라제 억제제에 연구를 집중하고 있다. 그 이유는 구조적으로 관련 숙주 표적이 없고 숙주 대사에 밀접한 유사 물질에 의존하지 않고 억제제를 생산할 경우의 우수하고 안전한 약물 개발 가능성을 인정하기 때문이다.

setrobuvir에 대한 현재까지의 상황은 최초 회사가 예견한 안전성에 관한 기대와 일치하고 있다. 적용 가능한 chemotype의 다양성도 최근에 발표된 setrobuvir의 미국 특허로 본보기가 되어 이에 대한 지적 재산권 특허 보호가 분명해졌다.

비 뉴크레오사이드 계열의 부담은 내성에 유전적 장애가 낮은 것으로 후보 물질에 대한 내성에 고도 약리적 장벽을 구축할 수 있다면 충분히 가능할 것으로 인식하고 있다. 이러한 인식은 HIV에 대한 1990년대 비 뉴크레오사이드에 대한 학습에 근거한 것이다.

특히 내성 발현이 신속한 HIV에 비 뉴크레오사이드 제품 중 2개 약물의 도입이 있었는데 즉, 베링거인겔하임의 비라뮨(Viramune: nevirapine)과 현재 화이자에서 시판하고 있는 리스크립토(Rescriptor: delavirdine)이고 그 결과는 실망스러웠다.

하지만 BMS의 서스티바(Sustiva: efavirenz)가 도입된 후 작용 강도가 좋고 지속적인 혈청 농도를 유지하는 비 뉴크레오사이드 약물이 내성을 극적으로 개선시킬 수 있음을 제시했다.

C 간염 치료제에도 동일한 해법을 적용할 수 있다고 인식하고 있으나 이러한 목적 달성을 위해서는 획기적인 의료 화학적 도전으로 Anadys의 기술 플렛폼이 약효 강도와 약 동력학적 적정화가 동시에 이루어지는 분자 공정이 일치해야 한다.

지금까지 관찰된 setrobuvir의 내성 양상은 높은 약리적 내성 장벽을 이루고 있으며, 자료에 나타난 결과는 높은 약리적 장벽이 내성에 대한 높은 유전적 장벽으로 작용할 수 있음과 일치하고 있다.

C 간염 치료제의 개발 현황은 계속 발전하고 있으며 바이러스에 직접 작용하는 약물의 복합 실험의 증가와 그에 따른 새로운 제품의 허가를 기대하고 있다.

C 간염 치료제 개발에서 항바이러스 약물 복합 사용의 중요성을 인식하고 있는 회사들은 몇 개의 항바이러스 약물이 복합되어야 할지에 대해 전략적으로 접근해야 할 것이다.
그러기 위해서는 회사들 간에 각기 다른 작용기전의 항바이러스 약물의 상호 임상 협력 합의가 선결되어야 한다.

프로테아제 억제제 이외의 항바이러스 약물을 보유하고 있는 회사는 프로테아제 억제제 보유회사를 접촉할 수 있다. 즉, 프로테아제 억제제로 인터페론과 리바비린이 존재하고 있으나 3개 이상 약물의 복합제를 형성하는 데 이들 약물은 일부분일 뿐이다.

이러한 병용요법 개발 발전으로 향후 수년 내에 C 간염 치료제가 극적인 개선을 이룰 것으로 전망하고 있다.